光催化多组分双官能团化实现α,α-二取代氨基酸的模块化合成

《Organic Chemistry Frontiers》：Photocatalytic multicomponent difunctionalization toward the modular synthesis of α,α-disubstituted amino acidsOpen Access

　　

脱氢丙氨酸（dehydroalanine, Dha）的后期官能团化是药物发现领域的一种重要策略。然而，Dha的多组分双官能团化通常需要过渡金属、专用设备或严格的保护基策略，从而限制了其在天然肽骨架上的应用。研究人员报道了一种由自由基-极性交叉机制驱动的无过渡金属光氧化还原催化Dha多组分双官能团化方法。该方法采用有机光催化剂4DPAIPN，可兼容多种氮中心和碳中心亲核试剂以及亲电性的三氟甲基和磺酰基自由基，从而实现α,α-二取代非天然氨基酸和肽类化合物的模块化组装。

论文解读：光催化多组分双官能团化实现α,α-二取代氨基酸的模块化合成

治疗性多肽在近十年取得了飞速发展，已成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物中快速扩大的类别。然而，由天然氨基酸组成的多肽药物常存在固有药代动力学缺陷，例如膜通透性差和对蛋白水解高度敏感。为克服这些局限，策略性地引入非蛋白氨基酸已成为现代药物发现中的变革性手段，因此发展模块化后期官能团化技术具有重要的合成意义。在众多后期修饰策略中，天然非蛋白氨基酸脱氢丙氨酸（dehydroalanine, Dha）凭借其独特的缺电子极性双键（与酰胺基共轭）而成为一类优异的结构单元。传统上，Dha可通过共轭亲核加成、过渡金属催化交叉偶联以及光氧化还原或电化学催化下的自由基共轭加成进行单组分修饰。然而，这些转化大多局限于单官能团化过程。为快速构建密集修饰的α,α-二取代氨基酸，Dha的多组分双官能团化应运而生。尽管近期已出现若干突破性进展，但许多方案仍存在反应条件恶劣、需要专用流动设备或严格依赖N,N-二保护基等问题，限制了其在天然肽骨架上的应用。因此，开发一种可同时容纳多种亲核试剂且能兼容未保护天然肽序列的通用型双官能团化平台，是当前合成化学领域亟待解决的问题。

针对上述挑战，研究人员在《Organic Chemistry Frontiers》上报道了一种无过渡金属、光氧化还原催化的Dha多组分双官能团化方法。该方法由自由基-极性交叉机制驱动，采用有机光催化剂4DPAIPN，以噻蒽鎓盐或磺酰氯等经济高效的化合物作为自由基前体，与多种氮中心和碳中心亲核试剂进行三组分偶联，模块化合成结构多样的α,α-二取代非天然氨基酸及肽类衍生物。该工作的重要意义在于：首次将这一机制应用于Dha的双官能团化，展示了宽泛的亲核试剂范围，且条件温和、无需金属，能够在完整二肽骨架上进行后期多样化修饰，为基于肽的药物发现提供了新工具。

在技术方法上，研究人员采用了以下关键策略：以市售有机光催化剂4DPAIPN（5 mol%）作为氧化还原媒介，在乙腈溶剂中、450 nm可见光照射和室温条件下，实现Dha衍生物（如Ac-Dha-OMe）与自由基前体（如噻蒽鎓盐2a，或磺酰氯8a–c）以及亲核试剂（苯胺、吲哚、有机三氟硼酸盐等）的三组分偶联。反应通过自由基抑制实验（TEMPO、BHT）和加合物检测（核磁共振、质谱）确证了自由基中间体；利用循环伏安法数据支持了单电子转移过程。底物适用范围考察包括多种取代苯胺、酰胺、脲、酰肼、含氮杂环、富电子芳烃、有机三氟硼酸盐等亲核试剂，以及含不同天然氨基酸残基的二肽底物。此外，研究还通过克级放大实验验证了反应的实用性。

（1）反应条件优化：以Ac-Dha-OMe（1a）与苯佐卡因（3a）为模型底物，研究人员系统地筛选了三氟甲基化试剂、光催化剂和溶剂等参数。结果表明，使用噻蒽鎓衍生物2a作为三氟甲基源、4DPAIPN为光催化剂、乙腈为溶剂，在450 nm光照下反应2小时，可以77%的分离产率得到目标产物4aa。对照实验显示，无光照时反应完全被抑制，无光催化剂时产率降至16%，说明光催化剂是高效转化的关键，但也存在轻微的背景反应。反应对空气具有一定耐受性（57%产率），并且能够实现克级规模放大（86%产率）。

（2）亲核试剂范围：在最佳条件下，研究人员考察了多种苯胺类亲核试剂。结果显示，带有吸电子基团（如乙酰基、硝基、氰基）的苯胺表现良好，产率在67%–77%之间；而带有给电子基团的苯胺（如对甲苯胺，4-甲氧基苯胺）产率明显下降，并伴随苯环上竞争性三氟甲基化副反应。空间位阻较大的邻位取代苯胺仍可反应，产率略有降低。除芳胺外，磺酰亚胺（3l）、对甲苯磺酰胺（3m）、脲（3n）、酰肼（3o、3p）以及含氮杂环（3q、3r）均可作为氮亲核试剂参与反应。碳亲核试剂如1,3,5-三甲氧基苯（3u）、吲哚（3v）、烷基炔基三氟硼酸钾（3w）和芳基三氟硼酸钾（3x）也能有效捕获中间体，得到相应产物。然而，当使用弱亲核性的酰胺（如4-甲氧基苯甲酰胺和2-苯基乙酰胺）时，目标双官能团化产物产率极低，主要生成三氟甲基化的单官能化烯烃5a，表明亲核试剂需处于适当的反应性窗口。

（3）肽底物扩展：研究人员进一步将方法应用于含Dha的二肽底物。标准保护基如Boc和Cbz均可