《RSC Advances》：4D nanoimaging-guided smart therapeutics: spatiotemporal control of disease microenvironmentsOpen Access
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纳米治疗学领域的一项革命性转变是开发了由4D纳米成像引导的智能治疗平台，这解决了传统平台依赖静态成像和被动药物递送的缺陷。这些系统的空间和时间控制可以被精确调节，以调控疾病微环境测定中的动态变化，特别是针对癌症和炎症性疾病等复杂疾病。近年来，刺激响应性纳米材料
纳米治疗学领域的一项革命性转变是开发了由4D纳米成像引导的智能治疗平台，这解决了传统平台依赖静态成像和被动药物递送的缺陷。这些系统的空间和时间控制可以被精确调节，以调控疾病微环境测定中的动态变化，特别是针对癌症和炎症性疾病等复杂疾病。近年来，刺激响应性纳米材料和实时可视化模态的发展使得适应性更强、损伤更小的基于反馈的治疗干预成为可能。本综述概述了关于4D纳米成像引导的智能治疗学的设计、操作原理和生物医学应用的最新文献。特别关注构建对内外源信号响应的纳米平台和先进的成像工具（例如，近红外荧光（near-infrared fluorescence）和光声成像（photoacoustic imaging）），以及将其与人工智能（artificial intelligence）整合以建立预测性和闭环治疗平台。研究人员从时空分辨率（spatial–temporal resolution）、治疗释放性能和治疗效果等性能参数方面对相关文献进行了批判性评述。评述的文献展示了4D纳米成像平台如何实现高时空精度，从而允许实时监测纳米颗粒的生物分布和疾病进展。刺激响应系统的受控药物释放效率通常在70%到90%之间，多模态成像的整合提供了更好的诊断性能和组织穿透力。通过将平台与人工智能（AI）模型和生物传感界面整合，这种平台提供的闭环治疗调节相较于传统方法极大地增强了纳米药物的靶向特异性和治疗指数。向由4D纳米成像系统指导的自适应、个性化智能治疗的完全范式转变将促进实时、微环境特异性干预措施的发展。尽管临床前数据令人鼓舞，但生物相容性、可扩展性和临床转化等问题仍然存在。预计将人工智能驱动的分析整合到多功能纳米平台中将加速这些技术向临床环境的转化。
2. 作为动态治疗靶点的疾病微环境
2.1 肿瘤微环境(TME)的时空异质性
TME包含复杂的细胞和非细胞成分动态结构，包括癌细胞、基质细胞、免疫细胞、细胞外基质(extracellular matrix)和异常血管系统，这导致了病理生理参数巨大的空间和时间变化。诸如pH值、缺氧(hypoxia)和氧化还原电位(redox potential)等动态特性显著影响肿瘤发展、转移能力和治疗反应性。这种固有的异质性要求开发更复杂的刺激响应性纳米药物，能够根据这些多样的病理线索重新配置其反应，从而增强靶向递送和治疗效果。内部储库响应性纳米载体，如pH响应型、氧化还原梯度型和酶活性响应型装置，能提供对肿瘤部位药物递送的改进控制，最大限度地减少不良脱靶效应并最大化治疗内化。这些系统被设计成响应特定的微环境线索而改变其物理化学性质，如尺寸、电荷或构象，从而实现按需给药并在病理区域更有效地积累。这种选择性释放确保药物有效载荷的释放精确集中在病理部位，优化治疗效果并最小化全身毒性。此外，新型智能纳米平台结合了诊断和治疗功能，利用内外部刺激，如pH值、温度和光照，以实现靶向药物递送、实时成像和激活的治疗活性。
2.2 炎症与免疫微环境动力学
免疫微环境也呈现出大量的时空异质性，包含各种免疫细胞群和分泌因子，并对肿瘤免疫逃逸和对免疫疗法的反应性产生深远影响。免疫细胞炎症和细胞因子梯度的这种随时间变化的模式决定了旨在重塑免疫抑制微环境(niche)或增强免疫效应细胞能力的免疫调节纳米疗法的有效性。因此，免疫反应的时间协调及其在肿瘤内的空间定位是合理设计能够灵活响应不断变化的免疫条件并以高时空保真度递送免疫调节试剂的纳米载体的重要考量因素。此类适应性纳米载体需要克服复杂的细胞相互作用和生化梯度，以局部调节免疫检查点、诱导免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death)或激活T细胞，从而克服免疫抑制性肿瘤微环境内在的耐药机制。
2.3 时空控制的4D纳米结构与材料设计
在复杂且精细的疾病微环境中预算治疗剂，需要通过设计物理化学性质精确调整以响应病理生理信号的纳米结构，来精确控制治疗剂的时空分布。这是通过开发能够检测并响应内源性作用（包括pH值、氧化还原电位和酶活性）或外源性刺激（包括光和磁场）的纳米平台来实现的，以获得按需药物递送和靶向治疗调节。
2.4 微环境特征：pH值、缺氧、氧化还原梯度和酶活性
这些生物物理和生化参数在疾病微环境（尤其是肿瘤）中的非均匀分布和动态可变性是重要的指标，也是合理制定智能纳米疗法的高度选择性靶点。诸如酸中毒和高谷胱甘肽(glutathione)水平等现象可作为内源性触发因素，用于针对特定病理环境的治疗干预。例子包括利用酸性肿瘤微环境递送有效载荷的pH响应性纳米载体，以及利用细胞内环境中高谷胱甘肽水平释放药物的氧化还原响应系统。同样，响应酶的纳米平台利用病变组织中异常表达或过表达的酶来促进药物的局部递送和激活。通过战略性地利用内在的微环境线索，可以开发出高度选择性和有效的纳米药物，以降低全身毒性并提高治疗效果。
2.5 疾病状态与治疗窗口的时间演变
疾病的总体时间动态，特别是微环境和治疗窗口的动态性质，是优化4D纳米疗法时机和疗效的最关键因素。这种时间洞察力可以指导开发多响应性纳米载体，使其能够根据疾病进展过程中不断变化的生化识别和细胞行为来修改其药物释放动力学。这需要对疾病轨迹进行详细建模，以预测最佳干预时间点并规划相应的纳米治疗干预。由此产生的微环境敏感性允许创建适应性纳米平台，能够实时调节药物释放动力学和靶向性以响应微环境变化，从而优化治疗效果并降低毒性。为了跟踪微环境的动态变化并优化治疗递送，必须将实时监测功能引入4D纳米成像系统。
2.6 调控微环境的定量参数
为了精确调控疾病微环境，需要对最重要的参数进行定量描述，如间质液压力(interstitial fluid pressure)、营养梯度和免疫细胞浸润动力学。这些参数的定量相互作用对于设计能够在患病组织复杂生物物理环境中作用的纳米疗法至关重要，并最终影响治疗反应。需要先进的生物成像技术来精确绘制这些参数并预测它们对治疗干预的反应。通过将光致发光纳米温度计或pH感应探针整合到纳米复合系统中，可以实现对这些微环境因素（如温度和pH值）的实时监测，从而实现对治疗活性的连续评估。
3. 4D纳米成像基础
3.1 4D成像的定义与原理（3D + 时间维度）
在成像科学中，4D成像涵盖随时间获取体积（三维）图像数据集，从而能够将结构或功能变化可视化为动态序列（3D + 时间）。经典例子包括呼吸门控4D计算机断层扫描(computed tomography)、心脏4D磁共振成像(MRI)、动态正电子发射断层扫描(PET)和体积超声成像。它包含时间分辨率(temporal resolution)、动态定量成像和时空分子图谱绘制，允许连续表征生物过程而非孤立观察。在本综述中，“4D纳米成像”一词指的是将这一成熟的时空成像范式应用于纳米颗粒使能的分子成像和图像引导的智能治疗学。
3.2 成像分辨率度量：空间、时间和灵敏度极限
这些参数决定了成像设备的准确性和灵敏度，直接影响对体内纳米级物体随时间变化的识别。空间分辨率(spatial resolution)定义为可分辨的最小特征；时间分辨率代表观察动态过程的能力；灵敏度(sensitivity)是可检测到的最小信号。这些参数对于优化亚细胞纳米颗粒相互作用和实时药代动力学现象至关重要。这需要研究和开发新的先进显微镜技术，如超分辨显微镜(super-resolution)，以突破衍射极限并实现对纳米药物动力学的亚细胞观察。
3.3 纳米颗粒生物分布和动力学的实时追踪
实时监测对于阐明纳米药物复杂的药代动力学(pharmacokinetics)和药效学(pharmacodynamics)至关重要，因为它提供了关于其吸收、分布、代谢和排泄特性的关键数据。这种方法帮助研究人员优化药物递送，确保治疗剂到达靶位点并在期望的持续时间内有效。它们在体内定位和追踪纳米颗粒与靶细胞或组织相互作用的通用能力，为靶向特异性和脱靶积累提供了前所未有的见解，这对于评估治疗功效和潜在毒性至关重要。放射性示踪剂(radiotracer)方法可用于进行纵向纳米颗粒命运研究，这对于深入了解随时间的积累、分布和清除动力学至关重要。
3.4 数据采集、重建和量化策略
某些策略对于将原始成像信号转化为有意义的生物学数据至关重要，例如先进的图像处理算法、噪声抑制以及对复杂生理环境中纳米颗粒浓度和分布的量化。这些策略涉及使用先进的计算技术来实现准确的复杂信号去卷积、组织衰减校正以及放射性标记剂或荧光探针的定位。此外，人工智能(artificial intelligence)和机器学习(machine learning)算法在自动化纳米颗粒追踪系统、制作高分辨率图像、改进数据分析以及提供纳米颗粒特性和分布的准确量化方面继续发挥关键作用。
3.5 纳米成像中的新兴成像模态
除了已建立的成像模态外，几种新兴的光学和混合成像技术因其能够为精准纳米医学提供互补的结构、分子和功能信息而日益受到关注。拉曼成像(Raman imaging)，特别是表面增强拉曼散射(SERS)，提供高度特异性的分子指纹图谱，具有出色的灵敏度和最小的光漂白。高光谱成像(hyperspectral imaging)同时获取空间和光谱信息，允许根据其独特的光谱特征区分组织。切伦科夫发光成像(Cerenkov luminescence imaging)利用放射性衰变过程中产生的光学光子，为将放射性核素成像与高灵敏度光学可视化相结合提供了机会。X射线发光成像(X-ray luminescence imaging)将X射线的深层组织穿透力与闪烁纳米颗粒的光学发射相结合，能够在比传统荧光技术更大的成像深度下实现高分辨率分子成像。
4. 用于实时引导的高级纳米成像模态
4.1 近红外(NIR-I和NIR-II)荧光成像
这种模态利用近红外光的低自发荧光和深层组织穿透特性，为生物系统中纳米平台生物分布和分子过程提供高分辨率、实时成像。NIR-I (700–900 nm)和NIR-II (1000–1700 nm)窗口具有一些独特的优势：就信噪比和穿透深度而言，该技术能够无创地追踪治疗剂的递送并实时评估疾病进展。特别是，NIR-II成像利用更长波长，大大减少了光子散射和组织自发荧光，从而实现了比NIR-I更好的空间分辨率和穿透深度。这使得能够轻松可视化深层组织中的纳米颗粒，具有增强的信号质量，并允许在复杂的生物环境中精确追踪诊疗试剂。
