有机催化的活性亚甲基与芳基重氮盐的立体选择性C–H双重氮化反应

《RSC Advances》：Organocatalytic stereoselective C–H diazenylation of active methylenes with arenediazonium saltsOpen Access

　　

本文报道了在环境条件下，首例有机催化的活性亚甲基sp³ C–H键与芳基重氮盐的双重氮化反应，获得了多种腙类化合物。该反应具有条件温和、无需添加剂、优异的区域选择性和化学选择性、底物易得且适用范围广泛、产率高达99%等优点。此外，当使用4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯作为活性亚甲基时，可分离得到 exclusively Z-选择性的腙。而且，计算所得的反应绿色化学 metrics，如原子经济性(atom economy)、E-因子(E-factor)、周转数(TON)和周转频率(TOF)，均具有良好前景。与经典的Japp–Klingemann反应相比，本反应未观察到任何分子片段的脱除。研究人员还将该方法应用于有价值目标分子的合成。机理实验揭示该反应经历极性路径。进一步研究发现，分子内氢键不仅在稳定反应产物方面至关重要，而且在决定所观察到的Z-立体选择性方面也起关键作用。这种由取代基切换、氢键驱动的立体选择性诱导，能够获得立体选择性的三氟乙酰基取代Z-腙，在氨基催化领域中具有显著性和前所未有的意义。

### 论文解读：有机催化的活性亚甲基与芳基重氮盐的立体选择性C–H双重氮化反应

**研究背景与问题**

C–N键的高效构建是现代有机合成化学的核心目标之一，尤其在药物研发和材料科学领域具有举足轻重的地位。通过直接对惰性C(sp³)–H键进行官能化来构建C–N键，能够避免底物预活化步骤，简化合成路线，并实现传统逆合成分析中难以实现的化学键切断。然而，选择性活化惰性C(sp³)–H键，同时控制化学选择性、区域选择性和立体选择性，是当前合成化学面临的重大挑战。有机催化因其低成本、高选择性、对空气和水分不敏感、低毒性以及易于制备和回收等优势，被视为解决上述问题的潜在策略。

活性亚甲基化合物是多种关键转化（如Knoevenagel缩合、Michael加成）的重要底物。在活性亚甲基上引入反应性官能团，不仅可供进一步结构修饰，还可增强分子的结合亲和力、药代动力学性质和连接特性。然而，活性亚甲基C(sp³)–H键的区域选择性去质子化通常需要化学计量甚至过量的金属醇盐、氢氧化物或乙酸盐，这不符合绿色化学的发展要求。另一方面，芳基腙类化合物是有机合成中重要的结构单元，广泛应用于Fischer吲哚合成、氨基酸对映选择性合成、材料科学和药物化学等领域。传统的腙合成方法，如经典Japp–Klingemann反应，需要脱除一个吸电子基团；其他方法往往需要强酸强碱、过渡金属催化剂、苛刻的反应条件，或使用具有致癌性的肼类化合物作为重氮源。更重要的是，受热力学稳定性的影响，大多数方法倾向于生成E-异构体，而高效、高选择性地合成Z-腙的方法仍鲜有报道。因此，开发一种温和、绿色、高立体选择性的有机催化策略，实现活性亚甲基的直接C–H双重氮化并构建Z-腙，具有重要的科学意义和应用价值。

**研究内容与结论**

针对上述问题，研究人员开发了首例由DABCO催化的活性亚甲基sp³ C–H键与芳基重氮四氟硼酸盐的直接双重氮化反应。在室温、无添加剂、空气氛围的温和条件下，该反应以高至99%的产率得到一系列结构多样的芳基腙。反应表现出优异的区域选择性和化学选择性，底物范围宽广，各类官能团如卤素、醚、硝基、酮、三氟甲基、酯、羧基和末端炔烃等均可兼容。值得注意的是，当使用4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯作为活性亚甲基时，反应表现出100%的Z-选择性，且该Z-选择性不受芳环上电子效应和位阻效应的影响。研究人员通过单晶X射线衍射（CCDC 2538913）确认了Z-构型。机理研究表明该反应经历极性（离子）路径，而非自由基路径。分子内氢键在稳定产物和决定Z-立体选择性方面发挥了关键作用。该方法成功应用于克级规模合成，并进一步转化为具有光开关粘附材料应用前景的p-甲氧基苯基偶氮异噁唑以及具有抗菌、抗癌活性的NCCD（N-(4-氯苯基)碳腙二氰化物）等有价值目标分子。该研究发表于《RSC Advances》。

**主要技术方法**

研究人员采用有机催化策略，以市售、廉价的DABCO（1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷）作为催化剂，在乙醇溶剂中、室温条件下使活性亚甲基与芳基重氮四氟硼酸盐发生反应。通过系统优化反应参数（催化剂种类与用量、溶剂、浓度、温度、化学计量比），确定了最优条件。采用柱色谱或沉淀法分离纯化产物。通过核磁共振（¹H NMR、¹³C NMR）、高分辨质谱、单晶X射线衍射等手段对产物结构进行了表征。机理研究中，研究人员进行了无催化剂对照实验和自由基捕获实验（加入TEMPO），并结合取代基电子效应分析和绿色化学metrics计算（原子经济性、E-因子、TON、TOF）来验证反应路径。样本来源方面，所用试剂均为商业可得的化学原料，未涉及生物样本队列。

**研究结果**

**反应参数优化：** 研究人员以苯重氮四氟硼酸盐（1a）与2,4-戊二酮（2a）为模型底物，在5 mol% DABCO、甲苯、室温条件下反应20小时，仅以33%的分离产率得到目标产物3-(2-苯基腙)戊烷-2,4-二酮（3a）。将溶剂改为乙醇后，产率显著提高，反应时间缩短至3小时。当催化剂用量提高至10 mol%时，3a的产率达到78%，TON为7.8，TOF为2.6 h^?1。进一步筛选发现，使用5 mol% DABCO、乙醇（0.2 M）、室温反应3小时为最优条件，此时产率可达88%。其他催化剂如吡咯烷、DBU、Et₃N、PPh₃的效果均不及DABCO。改变底物化学计量比、浓度和温度均不能进一步提高产率。此外，在9.0 mmol规模下进行反应，仍能以75%的产率获得1.38 g产物3a，说明该反应具有良好的可放大性。

**芳基重氮四氟硼酸盐（1）的底物范围：** 在最优条件下，研究人员考察了多种取代芳基重氮四氟硼酸盐与2,4-戊二酮的反应。含有氯、溴、碘、醚、硝基、酮、三氟甲基、酯、羧基和末端炔烃等重要官能团的底物均能顺利反应，得到中等至优异产率（3g–3x）。对于含末端炔烃（邻乙炔基）的底物（1x），反应选择性地发生在亚甲基的sp³ C–H键上，而非炔烃的sp C–H键，体现了优异的化学选择性。反应对位阻不敏感，邻位、间位、对位取代的芳基重氮盐均能参与反应。由α-和β-萘胺衍生的重氮盐也反应良好，分别以69%和79%的产率得到相应产物3q和3r。在所有考察的底物中，均观察到完全的区域选择性和化学选择性，且未发生氮气或分子片段的脱除。

**活性亚甲基（2）的底物范围：** 研究人员进一步考察了不同活性亚甲基的反应适应性。丙二腈（2c）、三氟乙酰乙酸乙酯（2h）和苯甲酰乙腈（2g）均能顺利转化为相应腙，产率为良好至优异。除2,4-戊二酮外，1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮（2b）、环己烷-1,3-二酮（2d）和1,3-茚二酮（2e）也表现出反应活性，分别以61%、59%和64%的产率得到相应产物。丙二腈与1a反应以95%的产率生成腙3z（可用作杀虫剂）。对于不对称活性亚甲基，E/Z选择性取决于取代基的性质，并在一定程度上受胺催化剂性质的影响（3ad）。例如，1a与乙酰乙酸甲酯（2f）和3-氧代-3-苯基丙腈（2g）反应得到E/Z异构体混合物（3ac、3ad）。而当使用4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯（2h）时，反应以60%的产率得到100% Z-选择性的三氟乙酰化腙3ae。进一步将2h与各种取代芳基重氮盐反应，均仅生成Z-腙（3af–3aq）。Z-构型通过¹H NMR中N–H质子化学位移位于δ 13或更低场（由于与酯基两个氧原子形成分子内氢键而产生去屏蔽效应）得到确认，3ae的Z-构型进一步由单晶X射线衍射证实。因此，研究人员建立了一种通过取代基切换控制反应立体化学结果的方法。

**开发方法在合成有价值目标分子中的应用：** 为展示该方法的实用性，研究人员进行了克级规模合成。10 mmol的2a与p-甲氧基重氮盐反应，以62%的产率获得1.54 g的3b。该反应在室温下顺利进行，相比于传统碱促进方法需在0 °C下操作以消散酸碱反应热量，本方法在能源利用上具有明显优势。随后，3b与羟胺反应生成p-甲氧基苯基偶氮异噁唑4a，该化合物可用作光开关粘附材料。此外，p-氯苯基重氮盐1g与丙二腈2c在最优条件下反应，以87%的产率得到N-(4-氯苯基)碳腙二氰化物（NCCD, 3ar），该化合物已被证实具有高抗菌和抗癌活性，其锌配合物具有抗氧化潜力。

**机理研究：** 在没有有机催化剂的情况下，1a与2a反应20小时后仅以24%的产率得到3a，这可能归因于非亲核性四氟硼酸根阴离子（BF₄^?）促进了酮-烯醇互变异构。而在催化量胺存在下，反应速率显著提高。加入2当量TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基）的反应仍以82%的产率得到3a，排除了自由基路径，支持极性（离子）机理。进一步的证据包括：极性溶剂乙醇有利于反应；强吸电子基团取代的重氮盐比强供电子基团取代的重氮盐获得更高产率，这是因为吸电子效应增强了中间体重氮离子的亲电性，有利于烯醇负离子的亲核进攻。

**讨论部分总结与结论翻译**

**机理提出：** 基于对照实验和电子效应证据，研究人员提出了极性机理：DABCO去质子化活性亚甲基2，生成碳负离子物种；该物种与芳基重氮离子A反应，生成重氮烯基中间体B；随后B发生1,3-氢原子转移（1,3-HAT），得到腙产物3。中间体B重排为腙3的过程受到产物分子内氢键的显著促进，使其更加稳定。DABCO的再生通过质子化的DABCO释放质子给碱性的BF₄^?离子完成，释放出HBF₄；HBF₄随后被乙醇分子去质子化，再生BF₄^?阴离子以维持催化循环。

**分子内氢键在立体选择性决定中的作用：** 腙3ae–3aq的完全Z-选择性可归因于N–H基团与酯基的羰基氧和烷氧基氧之间的分子内氢键，这种相互作用使Z-腙更加稳定。而对于相应的E-腙，由于强吸电子的三氟甲基使羰基氧原子电子云密度降低，分子内氢键较弱，这种稳定作用不明显。因此，Z-腙相对于E-异构体具有更低的能量。量子力学计算也支持上述推理。¹H NMR中N–H质子位于δ 13或更低场的化学位移提供了分子内氢键和Z-异构体唯一形成的证据；而E-异构体（如3ac，δ 12.75）的N–H质子共振出现在约11–13 ppm。

**结论：** 总之，研究人员开发了首例氨基催化的活性亚甲基双重氮化反应，可获得多种结构多样化的腙。该方法能够合成若干现有方法难以获得的芳基腙。此外，使用市售且廉价的有机催化剂、温和的反应条件、操作简便以及克级可放大性，使该方案具有合成吸引力。利用分子内氢键诱导立体选择性的策略，对于开发新型氨基催化立体选择性转化具有重要启发意义。未来，胺催化剂的回收利用以及使用生物质/天然产物衍生的胺作为催化剂，将为绿色合成方法的进一步发展提供更多机遇。