靶向RAGE的吸入式siRNA疗法治疗肺部炎症：一项首次人体随机试验

《Nature Medicine》：Inhaled siRNA therapy targeting RAGE for pulmonary inflammation: a first-in-human randomized trial

　　

晚期糖基化终末产物受体（RAGE）是一种多配体受体，在肺肺泡1型细胞中高表达，可在包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病在内的多种肺部疾病中放大并维持先天免疫应答。研究人员开发了ARO-RAGE，一种靶向肺RAGE mRNA的吸入式、肺上皮靶向小干扰RNA（siRNA）。来自哮喘、慢性阻塞性肺疾病和急性肺损伤大鼠模型以及用于评估炎症反应的小鼠模型的临床前数据表明，RAGE被深度且持久地沉默，从而限制了肺部炎症。在食蟹猴中，ARO-RAGE可剂量依赖性地降低肺组织中膜结合型RAGE水平以及血清中可溶性RAGE（sRAGE）水平；此外，支气管肺泡灌洗显示给药后sRAGE水平降低，与肺膜结合型RAGE的强效沉默一致。研究人员随后在一项旨在评估安全性及耐受性（主要终点）、药代动力学（次要终点）和药效学（探索性终点）的1/2a期、随机、双盲、安慰剂对照试验中测试了ARO-RAGE。在健康志愿者（总n = 58，男性n = 14）和哮喘患者（总n = 19，男性n = 6）中，吸入式ARO-RAGE是安全且耐受性良好的。在两个队列中，未观察到胸片、肺功能检查或全身炎症标志物的临床相关变化。ARO-RAGE的血浆水平较低，与药物滞留于肺部和极低的全身生物利用度一致。血清和支气管肺泡灌洗液中sRAGE水平的持续性剂量反应性降低表明有效的肺部靶点结合。总之，这些结果证明了吸入式、上皮靶向的治疗性siRNA的安全肺部递送和靶点结合，并支持ARO-RAGE的后续临床开发。临床试验注册号：NCT05276570。

炎症性肺部疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD），是全球重大健康负担，以慢性气道炎症、气流阻塞和频繁急性加重为特征。哮喘影响约3亿人，约4%为严重哮喘，尽管接受吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂治疗仍持续有症状。传统治疗如支气管扩张剂和皮质类固醇可缓解症状，但存在全身性副作用，且在重症中疗效不佳。针对2型（T2）炎症通路的生物制剂（如抗胸腺基质淋巴细胞生成素、抗白细胞介素-5和抗IL-4Rα单抗）虽可减少急性加重，但临床缓解率仅14%–43%，且对T2低炎症表型（中性粒细胞性或混合性炎症）效果有限，因此亟需覆盖不同哮喘表型的新型抗炎策略。

晚期糖基化终末产物受体（RAGE）在肺泡1型细胞高表达，是一种多配体模式识别受体，可结合高级糖基化终末产物、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、补体成分和S100蛋白等，激活核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及JAK/STAT等信号通路。动物模型显示，RAGE对过敏性哮喘中T2炎症介质（如IL-33、IL-5、IL-13）和嗜酸性粒细胞浸润是必需的；在嗜中性粒细胞性气道疾病中，RAGE还参与炎症小体激活和中性粒细胞募集。RAGE敲除小鼠在COPD-肺气肿模型中免受炎症和实质破坏。然而，RAGE结构和功能复杂，传统小分子和生物制剂靶向策略面临挑战。治疗性小干扰RNA（siRNA）可通过直接降低靶mRNA翻译克服这些局限。研究人员开发了ARO-RAGE，一种合成双链siRNA，通过RNA干扰机制沉默RAGE mRNA，并偶联靶向ανβ6整合素的配体，以实现吸入给药后肺上皮的选择性递送。该研究在《Nature Medicine》上报道了ARO-RAGE的临床前开发和首次人体试验结果，证明吸入式上皮靶向siRNA可安全递送并有效靶向肺RAGE，支持其在难治性哮喘和COPD中的进一步临床开发。

关键技术方法方面，研究人员利用大鼠哮喘、COPD和急性肺损伤模型，以及小鼠炎症模型评估了肺RAGE沉默的抗炎效应；采用种属特异性siRNA偶联ανβ6整合素配体，通过吸入或气管内给药，并利用RT–qPCR、免疫组化、ELISA等检测RAGE mRNA、膜结合型RAGE（mRAGE）及可溶性RAGE（sRAGE）。在食蟹猴中评估了药代动力学和药