在I期LuMIERE试验中，使用[177Lu]Lu-FAP-2286靶向晚期实体瘤患者的成纤维细胞激活蛋白

《Clinical Cancer Research》：Patient disposition.

　　

**摘要**

**目的：** 成纤维细胞激活蛋白（FAP）是一个极具吸引力的放射性药物治疗靶点。LuMIERE研究（ClinicalTrials.gov，NCT04939610）I期旨在评估[177Lu]Lu-FAP-2286（177Lu-FAP-2286）在经多线治疗的重症晚期实体瘤患者中的安全性，并确定推荐的II期剂量（RP2D）。

**患者与方法：** LuMIERE是一项前瞻性、开放标签、非随机、I/II期、多中心研究。I期采用贝叶斯最优区间设计，评估四种递升的177Lu-FAP-2286活度水平（3.70、5.55、7.40和9.25 GBq）。患者通过阳性[68Ga]Ga-FAP-2286（68Ga-FAP-2286，亦称[68Ga]Ga-HKG301）PET/CT影像学检查筛选，要求所有靶病灶最大标准化摄取值（SUVmax）≥1.5×纵隔血池平均SUVmean。177Lu-FAP-2286通过静脉注射给药，每6周一次，最多6个周期。主要终点为剂量限制性毒性（DLT）和治疗期间出现的不良事件（TEAE）。

**结果：** 35例接受68Ga-FAP-2286显像的患者中，27例接受了177Lu-FAP-2286治疗（3.70 GBq，n=3；5.55 GBq，n=6；7.40 GBq，n=7；9.25 GBq，n=11）。观察到两例DLT：一例接受5.55 GBq 177Lu-FAP-2286的患者出现4级淋巴细胞减少症，一例接受9.25 GBq的患者出现3级咯血；这些是仅有的治疗相关≥3级TEAE。所有原因导致的≥3级TEAE在11例患者（40.7%）中被报告。177Lu-FAP-2286单药治疗的RP2D确定为9.25 GBq。初步实体瘤疗效评价标准（RECIST）疗效结果显示，1例患者达到部分缓解，10例患者疾病稳定（其中6例患者在至少两次评估中维持稳定）。

**结论：** 177Lu-FAP-2286在晚期实体瘤患者中耐受性良好。安全性和初步疗效结果支持其在II期研究中继续开发。

**转化意义** 成纤维细胞激活蛋白（FAP）在实体瘤中的高表达远高于正常组织，使其成为放射性药物治疗的理想靶点。FAP-2286是一种FAP靶向配体，适用于显像和治疗。LuMIERE是一项I/II期研究，评估[177Lu]Lu-FAP-2286（177Lu-FAP-2286）在经多线治疗的晚期实体瘤患者中的应用。I期研究证明了[68Ga]Ga-FAP-2286显像在选择177Lu-FAP-2286治疗候选患者方面的实用性（N=27），并确立了177Lu-FAP-2286单药治疗在活度高达9.25 GBq时的安全性特征。治疗耐受性良好，出现两例剂量限制性毒性，血液学不良事件发生率低且可管理。单次周期（9.25 GBq活度）和多次周期（累积活度≤55.5 GBq）给药的初步器官剂量学结果可接受。初步疗效评估结果令人鼓舞。LuMIERE I期研究——首个评估177Lu-FAP-2286安全性和耐受性的多中心研究——的结果支持在II期研究中探索177Lu-FAP-2286作为单药治疗及新型联合治疗方案，用于各类表达FAP的实体瘤。

**引言**

癌症相关成纤维细胞（CAF）在通过改变天然/适应性免疫细胞功能（1, 2）来创造免疫抑制性肿瘤微环境、驱动适应性治疗耐药（1, 3）以及重塑细胞外基质以限制药物渗透（4, 5）方面发挥着关键作用。在肿瘤基质中，CAF介导肿瘤发生和进展的多个方面（3, 6–8）。CAF的旁分泌信号传导（特别是通过释放TGFβ）调节上皮-间质转化过程，导致肿瘤细胞增殖潜能增加、迁移能力增强和细胞外基质重塑（3, 7, 9）。成纤维细胞激活蛋白（FAP）是一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶，在多种癌症类型（包括乳腺、结直肠、胰腺、肺和卵巢肿瘤）肿瘤微环境中CAF的表面高度表达（9–11）。FAP在超过90%的癌中表达，被认为是CAF的通用标志物（9）。FAP也表达于某些癌细胞的表面（11）。FAP在正常组织中的低表达（9, 11–14）使其在多种癌症类型中成为有前景的诊断和治疗靶点（15）。鉴于治疗耐药性持续面临的挑战（16），需要新的治疗策略。例如，放射性配体治疗——已彻底改变了前列腺癌和某些神经内分泌肿瘤的治疗（17, 18）——有望靶向FAP，从而为多种肿瘤类型的患者提供有价值的治疗选择。虽然放射性标记的FAP抑制剂已被证明在某些癌症类型中比传统的2-脱氧-2-[18F]氟-D-葡萄糖（18F-FDG）显像更敏感和特异（19），但FAP靶向的放射性配体显像和放射性配体治疗有望独立于配体的药理学抑制功能，将辐射递送至基质中表达FAP的CAF。FAP-2286是一种含有环肽FAP配体的分子，赋予其对人FAP的高亲和力（11），可与68Ga放射性标记用于诊断显像，或与177Lu放射性标记用于治疗（11）。临床前模型显示，[68Ga]Ga-FAP-2286（68Ga-FAP-2286；亦称[68Ga]Ga-HKG301）和[177Lu]Lu-FAP-2286（177Lu-FAP-2286）在表达FAP的肿瘤中迅速摄取（11）。预计通过177Lu-FAP-2286靶向表达FAP的CAF递送β辐射，将破坏肿瘤基质、改变肿瘤微环境，并通过交叉辐射和/或与表达FAP的癌细胞结合直接耗竭肿瘤细胞（11, 20）。一项前瞻性研究中21例多种癌症患者的临床数据显示，无论肿瘤来源（上皮或间皮）以及肿瘤是复发还是转移性，68Ga-FAP-2286在所有患者的肿瘤病灶中均有摄取（15）。177Lu-FAP-2286的首个人体研究显示其在表达FAP的晚期腺癌患者中具有肿瘤摄取和滞留（21）。LuMIERE是一项I/II期、开放标签研究，也是首个评估177Lu-FAP-2286在经多线治疗的FAP表达晚期实体瘤患者（通过68Ga-FAP-2286显像确认）中的多中心研究。I期旨在评估安全性并确定177Lu-FAP-2286单药治疗的RP2D。本文报告了I期结果，并描述了177Lu-FAP-2286的初步剂量学和疗效数据。

**患者与方法**

**研究设计**

LuMIERE研究（ClinicalTrials.gov编号NCT04939610，于2021年6月25日注册）是一项正在进行的、前瞻性、I/II期、多中心、开放标签、非随机研究。I期在美国六家医学中心进行，采用贝叶斯最优区间（BOIN）设计指导活度递升并确定RP2D。本研究获得各参与中心机构审查委员会或独立伦理委员会的批准，并遵循国际指南（包括《赫尔辛基宣言》和《国际人用药品注册技术协调会良好临床实践指南》）以及所有适用的地方法规。所有患者在参与前签署了经批准的知情同意书。与I期相关的方案修订在补充方法中概述。本研究中使用的诊疗工作流程如图1所示。

图1. 诊疗工作流程。*，FDG-PET/CT显像仅对I期注册的参与者进行，可在第1周期第1天前的筛查期间任何时间进行。如果筛查所需的基线疾病评估FDG-PET/CT扫描已有可用图像，则无需重复该扫描；?，未表达FAP和/或不满足器官功能充分性入组标准的参与者退出研究，不进入治疗阶段和长期随访，但在治疗结束访视时进行了安全性评估；?，阳性摄取定义为所有靶病灶的SUVmax≥纵隔血池SUVmean的1.5倍，且归因于非其他示踪剂分布原因；§，治疗结束访视发生在最后给药177Lu-FAP-2286后6至8周，或在决定因以下任何原因（除参与者撤回研究知情同意或死亡外）停药后的1周内，包括撤回治疗知情同意、未给予最后剂量的177Lu-FAP-2286、或在给予68Ga-FAP-2286后不符合继续接受177Lu-FAP-2286治疗的条件；?，安全性评估进行至死亡或失访。疾病评估进行至研究者评估的影像学疾病进展、死亡、失访、退出研究、研究关闭或开始后续抗肿瘤治疗。ECOG，东部协作肿瘤学组。

**患者选择**

患者（年龄≥18岁）需满足以下条件：（i）经组织学和/或细胞学确认的晚期/转移性实体瘤，不适合治愈性治疗，且对治疗产生耐药或在既往治疗后疾病进展；（ii）符合实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1的可测量疾病；（iii）给予68Ga-FAP-2286前器官功能（骨髓、肝、肾）充分；（iv）所有靶病灶FAP表达，通过给予首次177Lu-FAP-2286前3个月内的PET/CT扫描阳性68Ga-FAP-2286摄取确定[最大标准化摄取值（SUVmax）≥1.5×纵隔血池SUVmean]；以及（v）东部协作肿瘤学组（ECOG）体力状况评分为0或1。以下患者被排除：（i）有活动性恶性肿瘤（本研究所研究癌症除外）；（ii）有症状和/或未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移、软脑膜病变或原发于CNS的肿瘤（无症状、既往已治疗的CNS转移患者符合条件，前提是临床稳定≥4周且在治疗前>2周完成放疗）；（iii）在给予177Lu-FAP-2286前≤14天接受过化疗、抗体治疗（或其他免疫治疗）、抗血管生成抑制剂、疫苗治疗、基因治疗或实验性药物的抗肿瘤治疗（对于检查点抑制剂治疗和其他抗体治疗为≤28天）；或（iv）接受过放射性药物治疗或既往外部束放疗（EBRT）照射≥25%骨髓、既往对肾脏直接EBRT，或在首次计划给予177Lu-FAP-2286前2周内接受过任何EBRT。

**PET/CT显像**

所有患者在第1周期第1天前使用中心标准流程和参数进行FDG-PET/CT扫描。患者在启动177Lu-FAP-2286治疗前必须进行阳性68Ga-FAP-2286 PET/CT扫描。FAP-2286提供给研究中心，随后由各机构当地放射药房进行放射性标记制备68Ga-FAP-2286。患者接受静脉推注111至296 MBq（±10%）的68Ga-FAP-2286。大多数患者[24/27（89%）]在注射后约60分钟（±10分钟）进行PET显像；部分患者[3/27（11%）]在更晚时间（注射后最长120分钟）进行PET显像。根据RECIST v1.1，靶病灶（每位患者最多五个）至少需要一个线性维度可准确测量，且在轴位平面最大径≥10 mm（淋巴结病灶短径≥15 mm）。如果68Ga-FAP-2286在所有靶病灶中的SUVmax≥纵隔血池SUVmean的1.5倍，则患者被认为有资格接受177Lu-FAP-2286治疗。这基于68Ga-FAP-2286在肿瘤中结合情况的定量分析，其中测量肿瘤SUVmax和SUVmean来计算肿瘤-背景比（TBR，以血池SUVmean定义背景）。

# 摘要

本文总结了LuMIERE I期研究的临床试验方法、终点、评估、统计分析以及结果，涉及放射性配体疗法177Lu-FAP-2286及其影像配对剂68Ga-FAP-2286。以下是原文内容的中文翻译：

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## 方法

### 靶点测量方法

最多可生成五个肿瘤感兴趣区域（ROI），以涵盖每个选定部位靶病灶的全部肿瘤摄取区域。以肿瘤区域内SUVmax值的0.41倍作为分割的起始阈值。通过手动编辑来调整遗漏区域或去除干扰体素，例如来自邻近器官的溢出。针对每个ROI计算了靶-背景比（TBR）。具体而言，对于血池SUVmean，在降段胸主动脉腔内生成一个圆柱形ROI，SUVmean计算为ROI内的平均SUV。将68Ga-FAP-2286 PET/CT扫描所计算的肿瘤SUVmax与FDG-PET/CT扫描所计算的SUVmax进行了比较。更多详情见补充方法。

### 治疗

177Lu-FAP-2286以即用型单剂量瓶提供，以恒定速率静脉输注约30分钟，每个周期给药一次。输注后约2小时内经静脉给予至少500 mL生理盐水。177Lu-FAP-2286每6周给药一次，最多给药六次。起始活度水平为3.70 GBq，以1.85 GBq为递增单位，评估四个活度水平：3.70、5.55、7.40和9.25 GBq。在3.70 GBq的起始活度水平下，至少3例但至多6例患者接受治疗。剂量队列审查委员会根据观察到的剂量限制性毒性（DLT）率和BOIN设计界定的边界，决定是升高活度水平、维持当前活度水平（最多12例患者）还是降低活度水平。就活度递增决策而言，仅评估DLT期间（首次给予177Lu-FAP-2286后≤42天）发生的DLT。根据EBRT和放射性碘疗法分别建立的阈值，提出的累计吸收剂量限度为肾脏23 Gy或骨髓2 Gy。任何患者若存在超过任一阈值的风险，即停止治疗。

### 终点

I期的主要目标是评估177Lu-FAP-2286的安全性和耐受性，并确定推荐II期剂量（RP2D）。主要终点包括DLT、不良事件、严重不良事件和临床实验室异常。DLT定义为研究者评估认为至少可能与治疗相关的不良事件或异常实验室值，且符合预设毒性/严重程度标准（补充表S1）。I期的次要目标（及相应终点）包括：评估68Ga-FAP-2286的安全性和耐受性（按不良事件和严重不良事件）；使用68Ga-FAP-2286确定肿瘤摄取情况（通过肿瘤病灶的SUV测量）；评估68Ga-FAP-2286与18F-FDG的肿瘤摄取比较（通过比较靶病灶的SUVmax）；测量177Lu-FAP-2286的剂量学（通过估算器官吸收剂量）；以及评估177Lu-FAP-2286在晚期实体瘤中的初步疗效（按研究者评估的RECIST v1.1标准客观缓解率）。本文未报告与I期其他次要目标/终点（即177Lu-FAP-2286在肿瘤病灶中的剂量学测量及其药代动力学特性评估）相关的结果。

### 评估

安全性在治疗期间持续评估（每次给予177Lu-FAP-2286后的每次预定访视；第1周期的第1至4周；第2周期的第1、2和4周；以及后续周期的第1和第4周）和随访期间进行评估。选择此日程是为了捕捉输注后早期事件以及钷标记放射性配体疗法所观察到的血液学和器官毒性预期发生时间。第1周期进行了更频繁的实验室监测，因为首次治疗周期的血细胞减少症和肾脏/泌尿系统反应对于评估个体耐受性最具参考价值。不良事件采用《规范研究报告中使用的医学字典》分类系统（v25.1）进行分类；严重程度按照《不良事件通用术语标准》（v5.0）进行分级。就剂量学评估而言，最初强制要求采用混合成像方法；在每次输注177Lu-FAP-2286后4、24、48和168小时进行全身平面扫描，并在24和168小时进行单光子发射计算机断层扫描（SPECT）/CT扫描。对于后续患者队列，取消了对全身平面扫描的要求，仅通过每个周期第1、2、3和8天（即输注177Lu-FAP-2286后4、24、48和168小时）的SPECT/CT扫描进行剂量学评估。SPECT/CT参数描述于补充方法和补充表S2中。SPECT/CT图像数据使用VivoQuant?软件（VQ2020或更新版本）进行预处理。由经过培训的图像分析师在每个SPECT图像上勾画ROI。对每个勾画的器官和每位患者最多五个肿瘤计算时间积分活度系数（TIAC）。对每个ROI和图像采集（SPECT/CT），分别在有和无177Lu衰变校正（半衰期为9,662.4分钟）的情况下，计算浓度（Bq/mL）、总活度（Bq）和ROI体积（mL）随时间的变化。衰减校正使用输注结束时间。使用多指数时间-活度曲线（TAC）拟合方法对数据进行分析。示踪剂的生物清除率由每个器官TAC的数据拟合或针对未显示指数清除的器官的已建立生物动力学模型推导得出。根据TAC的形状和时间点数量，数据使用一个或两个指数之和或先升后降指数函数进行拟合。基于赤池信息准则分析和由影像科学家或高级分析师进行的目视检查来选择适当函数。TIAC通过TAC未拟合部分的梯形积分求和以及从拟合起始点到无穷大的拟合曲线解析积分计算得出。将图像推导的和γ计数器推导的TIAC汇总并输入到器官水平内部剂量评估软件（OLINDA）2.2.3中，用于计算器官和全身吸收剂量以及有效剂量。对于骨髓剂量学，使用红骨髓与血液活度浓度比的1.0标准值，从全血浓度估算骨髓的TIAC。红骨髓总质量取自OLINDA ICRP-89男性或女性模型（按适用情况选取），并按患者体重进行缩放。密切监测辐射暴露，确保肾脏和骨髓的累计吸收剂量分别不超过23 Gy和2 Gy。更多详情见补充方法，包括补充表S3和S4。就疗效评估而言，肿瘤评估扫描（胸部、腹部和盆腔的CT/MRI成像）在筛选/基线时（开始研究治疗前28天内）以及治疗期间每次给予177Lu-FAP-2286之前（即从第1周期第1天起每6周一次）进行，直至影像学疾病进展、死亡、失访或撤回知情同意。根据RECIST v1.1标准，由研究者评估靶病灶和非靶病灶的影像学缓解证据。更多详情见补充方法，包括补充表S5和S6。

### 统计分析

LuMIERE I期采用BOIN设计来指导活度递增并确定所测试活度水平范围内的单周期最大耐受活度（MTA），即预计在DLT期间不会导致超过30%患者发生DLT的最高给药活度。目标最大样本量为30例可评估DLT的患者（或在某一活度水平下的12例可评估DLT的患者）；然而，在活度递增决策之前，至少需治疗3例患者。DLT评估仅限于在第1周期首次接受预定177Lu-FAP-2286给药的、完成了第1周期或在完成第1周期前经历DLT的患者子集。68Ga-FAP-2286和177Lu-FAP-2286的安全性分析包括所有至少接受了一次68Ga-FAP-2286和177Lu-FAP-2286给药的患者。剂量学分析包括所有至少接受了一次177Lu-FAP-2286给药且有足够连续图像数据进行剂量学确定的患者。疗效分析包括所有具有可测量疾病且至少接受了一次177Lu-FAP-2286给药的患者。使用SAS v9.4（RRID:SCR_008567）对数据进行分析，并使用描述性统计进行汇总；未进行正式的统计比较。

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## 结果

### 患者分布与特征

在I期研究中，2021年7月30日至2023年10月19日之间共入组35例患者并使用68Ga-FAP-2286进行了影像学检查；27例患者在四个活度水平下接受了177Lu-FAP-2286治疗（图2）。在27例接受治疗的患者中，中位年龄为60岁，51.9%为男性（表1；补充表S7）。最常见的适应症为胰腺癌（n = 9；33.3%）、软组织肉瘤（n = 5；18.5%）和结直肠癌（n = 5；18.5%；表1）。所有患者均接受过既往治疗；既往治疗次数的平均值为4.3次（表1）。在数据截止时（2025年3月24日），2例患者已完成全部6个周期的治疗，25例患者已停止治疗。

**表1. 基线人口统计学特征和疾病特征（177Lu-FAP-2286安全性人群，N = 27）**

| 基线特征 | 所有患者 |
|---------|---------|
| 年龄（岁），中位（范围） | 60（25–75） |
| 性别，n（%） | |
| 男性 | 14（51.9） |
| 女性 | 13（48.1） |
| 种族a，n（%） | |
| 白人 | 17（63） |
| 黑人或非裔美国人 | 6（22.2） |
| 亚裔 | 3（11.1） |
| 未报告 | 1（3.7） |
| ECOG体能状态评分，n（%） | |
| 0 | 10（37） |
| 1 | 16（59.3） |
| 未报告 | 1（3.7） |
| 适应症，n（%） | |
| 阑尾癌 | 1（3.7） |
| 结直肠癌 | 5（18.5） |
| 胆囊癌 | 1（3.7） |
| 头颈部癌 | 3（11.1） |
| 腹膜间皮瘤 | 1（3.7） |
| 胰腺癌 | 9（33.3） |
| 前列腺癌 | 1（3.7） |
| 孤立性纤维瘤 | 1（3.7） |
| 软组织肉瘤b | 5（18.5） |
| 既往治疗线数，均值（标准差） | 4.3（1.4） |

a种族由患者自行报告；数据收集于电子病例报告表内。
b包括三例平滑肌肉瘤和两例促纤维增生性小圆细胞肿瘤。

### 68Ga-FAP-2286安全性

在35例接受68Ga-FAP-2286影像学检查的患者中，1例（2.9%）在接受68Ga-FAP-2286后2天内发生了治疗相关不良事件（TEAE）；该患者出现3级小肠梗阻，但被认为与研究治疗无关。

### 68Ga-FAP-2286与18F-FDG摄取

就68Ga-FAP-2286摄取而言，27例接受177Lu-FAP-2286治疗的患者中89个靶病灶的中位SUVmax（经中央评估）为7.6（范围，1.9–16.7）；平均[标准差（SD）]SUVmax为8.2（3.8）；平均（SD）TBR为6.1（2.8）。18F-FDG观察到类似的摄取情况。27例接受177Lu-FAP-2286治疗的患者中89个靶病灶的中位SUVmax（经中央评估）为7.6（范围，1.6–37.4）；平均（SD）SUVmax为9.6（6.7）；平均（SD）TBR为5.7（5.2）。18F-FDG与68Ga-FAP-2286摄取之间的探索性分析未显示有意义的关联（数据未显示）。6例患者观察到68Ga-FAP-2286的非肿瘤摄取。一名患者的肺部出现弥漫性摄取，随后被诊断为肺纤维化；另一名患者的胰腺出现弥漫性摄取；两位患者均被排除在177Lu-FAP-2286治疗之外（尽管后者是基于实验室测量值超出患者资格可接受范围而排除的）。其余4例患者接受了177Lu-FAP-2286治疗。其中包括2例（其中1例患有子宫纤维瘤）子宫弥漫性摄取的患者、1例胃肠道组织弥漫性摄取的患者以及1例左肩部弥漫性摄取的患者。1例神经内分泌髓样癌患者因肿瘤病灶中68Ga-FAP-2286摄取不充分而不符合177Lu-FAP-2286治疗资格。

### 177Lu-FAP-2286暴露

最多允许6个周期的177Lu-FAP-2286治疗。在27例接受治疗的患者中，19例仅接受了1个周期的177Lu-FAP-2286。各活度水平下的多数患者也仅接受了1个周期：活度水平1（3.70 GBq）的3例患者中有2例、活度水平2（5.55 GBq）的6例患者中有5例、活度水平3（7.40 GBq）的7例患者中有4例、以及活度水平4（9.25 GBq）的11例患者中有8例。总体而言，27例接受治疗的患者中有5例接受了2至4个周期，3例接受了5或6个周期（表2）。

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**参考文献**

1. 欧洲外照射放射治疗（EBRT）
2. 放射性碘治疗
3. BOIN设计（Bayesian Optimal Interval Design，贝叶斯最优区间设计）
4. RP2D（推荐II期剂量）
5. DLT（剂量限制性毒性）
6. RECIST v1.1（实体瘤疗效评价标准v1.1版）
7. SUVmax（最大标准化摄取值）
8. TBR（靶-背景比）
9. TIAC（时间积分活度系数）
10. SPECT（单光子发射计算机断层扫描）
11. OLINDA（器官水平内部剂量评估软件）
12. TEAE（治疗相关不良事件）
13. MTA（最大耐受活度）

表2 177Lu-FAP-2286的给药剂量数
177Lu-FAP-2286给药次数 3.7 GBq (n = 3) n (%) 5.55 GBq (n = 6) n (%) 7.4 GBq (n = 7) n (%) 9.25 GBq (n = 11) n (%) 总体 (N = 27) n (%)
1 2 (66.7) 5 (83.3) 4 (57.1) 8 (72.7) 19 (70.4)
2 0 0 0 2 (18.2) 2 (7.4)
3 0 0 2 (28.6) 0 2 (7.4)
4 0 1 (16.7) 0 0 1 (3.7)
5 0 0 1 (14.3) 0 1 (3.7)
6 1 (33.3) 0 0 1 (9.1) 2 (7.4)
177Lu-FAP-2286给药次数 3.7 GBq (n = 3) n (%) 5.55 GBq (n = 6) n (%) 7.4 GBq (n = 7) n (%) 9.25 GBq (n = 11) n (%) 总体 (N = 27) n (%)
1 2 (66.7) 5 (83.3) 4 (57.1) 8 (72.7) 19 (70.4)
2 0 0 0 2 (18.2) 2 (7.4)
3 0 0 2 (28.6) 0 2 (7.4)
4 0 1 (16.7) 0 0 1 (3.7)
5 0 0 1 (14.3) 0 1 (3.7)
6 1 (33.3) 0 0 1 (9.1) 2 (7.4)

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剂量限制性毒性（DLT）和推荐二期剂量（RP2D）

基于保守的外照射放疗（EBRT）阈值所估算的最大累计活度剂量，未导致进一步的活度剂量递增，且本研究未实现六周期方案的最高允许活度（MTA）。共观察到2例DLT。第一例为4级淋巴细胞减少症，发生于第2个活度水平（5.55 GBq）下第1周期给予177Lu-FAP-2286之后（第22天）。该患者为一名68岁男性，入组时患有IV期头颈部癌症，既往已接受五线治疗及姑息性放疗，筛选时即存在2级淋巴细胞减少症。该DLT未造成有临床意义的不良后果。第二例为3级咯血，发生于第4个活度水平（9.25 GBq）下第1周期给予177Lu-FAP-2286之后（第14天）。该患者为一名72岁女性，患有IV期子宫平滑肌肉瘤，既往已接受七线治疗及姑息性放疗，筛选时为房颤正在接受抗凝治疗。CT扫描显示肺转移灶内存在假性动脉瘤（回溯性分析在治疗前影像中也发现了这些病灶），并停用了患者的抗凝药物。该DLT可自愈，无需进一步干预。由于第4个活度水平（9.25 GBq）下纳入评估的11例患者的DLT发生率低于预设的可接受毒性阈值，且该活度水平已是I期研究预计划的最高水平，因此将9.25 GBq确定为RP2D。

安全性

所有患者（n = 27；100%）均报告了治疗期间不良事件（TEAE）；其中14例（51.9%）为治疗相关TEAE。11例患者（40.7%）报告了≥3级TEAE，其中2例（7.4%）的TEAE被认为与治疗相关（淋巴细胞减少症，n = 1；咯血，n = 1）。总体而言，7例患者（25.9%）出现了严重不良事件，其中1例（3.7%；咯血）被判定与治疗相关（见补充表S8）。在临床实验室异常方面（见补充图S1），在所有活度水平下，均未出现血红蛋白、中性粒细胞、白细胞或血小板的≥3级下降。观察到≥3级淋巴细胞减少，但与临床症状或其他有临床意义的发现无关。

表3 在≥3例患者中发生的TEAE（所有级别）或在≥1例患者中发生的TEAE（≥3级；177Lu-FAP-2286安全性分析集，N = 27）
优选术语 所有级别，n (%) ≥3级，n (%) 所有因果关系 治疗相关 所有因果关系 治疗相关
出现≥1例TEAE的患者 27 (100) 14 (51.9) 11 (40.7) 2 (7.4)
疲乏 7 (25.9) 3 (11.1) 0 0
贫血 6 (22.2) 4 (14.8) 0 0
腹痛 5 (18.5) 0 3 (11.1) 0
关节痛 5 (18.5) 1 (3.7) 0 0
腹泻 5 (18.5) 2 (7.4) 0 0
呼吸困难 5 (18.5) 0 1 (3.7) 0
腹水 4 (14.8) 0 2 (7.4) 0
血清胆红素升高 4 (14.8) 0 1 (3.7) 0
体重下降 4 (14.8) 0 0 0
背痛 3 (11.1) 0 1 (3.7) 0
便秘 3 (11.1) 0 0 0
高钾血症 3 (11.1) 0 0 0
低白蛋白血症 3 (11.1) 0 0 0
低钾血症 3 (11.1) 0 0 0
恶心 3 (11.1) 1 (3.7) 0 0
腹胀 2 (7.4) 0 1 (3.7) 0
无力 2 (7.4) 0 1 (3.7) 0
癌性疼痛 2 (7.4) 0 1 (3.7) 0
胆管炎 2 (7.4) 0 2 (7.4) 0
低钠血症 2 (7.4) 0 1 (3.7) 0
淋巴细胞减少症 2 (7.4) 1 (3.7) 1 (3.7) 1 (3.7)
导管堵塞 1 (3.7) 0 1 (3.7) 0
咯血 1 (3.7) 1 (3.7) 1 (3.7) 1 (3.7)
肺栓塞 1 (3.7) 0 1 (3.7) 0
肾梗死 1 (3.7) 0 1 (3.7) 0
脊柱压缩性骨折 1 (3.7) 0 1 (3.7) 0
自发性细菌性腹膜炎 1 (3.7) 0 1 (3.7) 0
优选术语 所有级别，n (%) ≥3级，n (%) 所有因果关系 治疗相关 所有因果关系 治疗相关
出现≥1例TEAE的患者 27 (100) 14 (51.9) 11 (40.7) 2 (7.4)
疲乏 7 (25.9) 3 (11.1) 0 0
贫血 6 (22.2) 4 (14.8) 0 0
腹痛 5 (18.5) 0 3 (11.1) 0
关节痛 5 (18.5) 1 (3.7) 0 0
腹泻 5 (18.5) 2 (7.4) 0 0
呼吸困难 5 (18.5) 0 1 (3.7) 0
腹水 4 (14.8) 0 2 (7.4) 0
血清胆红素升高 4 (14.8) 0 1 (3.7) 0
体重下降 4 (14.8) 0 0 0
背痛 3 (11.1) 0 1 (3.7) 0
便秘 3 (11.1) 0 0 0
高钾血症 3 (11.1) 0 0 0
低白蛋白血症 3 (11.1) 0 0 0
低钾血症 3 (11.1) 0 0 0
恶心 3 (11.1) 1 (3.7) 0 0
腹胀 2 (7.4) 0 1 (3.7) 0
无力 2 (7.4) 0 1 (3.7) 0
癌性疼痛 2 (7.4) 0 1 (3.7) 0
胆管炎 2 (7.4) 0 2 (7.4) 0
低钠血症 2 (7.4) 0 1 (3.7) 0
淋巴细胞减少症 2 (7.4) 1 (3.7) 1 (3.7) 1 (3.7)
导管堵塞 1 (3.7) 0 1 (3.7) 0
咯血 1 (3.7) 1 (3.7) 1 (3.7) 1 (3.7)
肺栓塞 1 (3.7) 0 1 (3.7) 0
肾梗死 1 (3.7) 0 1 (3.7) 0
脊柱压缩性骨折 1 (3.7) 0 1 (3.7) 0
自发性细菌性腹膜炎 1 (3.7) 0 1 (3.7) 0
数据所示为在给予177Lu-FAP-2286后42天内发生TEAE的患者。优选术语按"所有级别，所有因果关系"列的频率降序排列。

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剂量学

共有24例患者可进行剂量学评估。在所有活度水平下（n = 24），第1周期第1次给予177Lu-FAP-2286后观察到的吸收剂量系数总体平均值（标准差）为：红骨髓0.042 (0.011) Gy/GBq、膀胱壁0.49 (0.088) Gy/GBq、肾脏0.35 (0.17) Gy/GBq。其他器官均未见显著摄取及放射性风险（见补充表S9）；其余所有吸收剂量系数均<0.1 Gy/GBq。基于初步结果，在所有活度水平下（n = 24），对于累计给药活度为55.5 GBq（9.25 GBq给药6次）的情况，177Lu-FAP-2286的累计吸收剂量平均值（标准差）为：红骨髓2.3 (0.63) Gy、膀胱壁27.0 (4.9) Gy、肾脏19.0 (9.7) Gy。在活度水平3（7.40 GBq）下，有2例患者的肾脏最大累计吸收活度估算值23 Gy被超过：第一位患者接受了3个周期治疗，第二位患者接受了5个周期治疗。两位患者均停止了177Lu-FAP-2286治疗。

疗效

总体而言，25例患者接受了RECIST评估。最佳反应包括一例阑尾癌患者，该患者完成了六个周期的177Lu-FAP-2286治疗（3.70 GBq），达到部分缓解（PR）。该部分缓解在5个月时观察到，第14个月记录到疾病进展（图3）。10例患者以疾病稳定（SD）为最佳反应；这些患者接受了不同的177Lu-FAP-2286活度水平（5.55 GBq，n = 3；7.40 GBq，n = 3；9.25 GBq，n = 4），并诊断为多种不同类型的癌症（胰腺癌，n = 4；头颈部癌症，n = 2；结直肠癌，n = 1；胆囊癌，n = 1；软组织肉瘤，n = 1；孤立性纤维性肿瘤，n = 1）。疾病稳定持续时间从1.5个月至>15个月不等（部分患者撤回知情同意或失访）。数据截止时，有6例患者记录了持续性疾病稳定（即稳定状态在≥2次RECIST评估中得到维持），其中包括1例孤立性纤维性肿瘤患者，该患者接受了六个周期的177Lu-FAP-2286治疗（9.25 GBq），疾病稳定持续>15个月。按177Lu-FAP-2286活度水平和肿瘤类型进行的RECIST评估结果见补充图S2。无法对基线68Ga-FAP-2286摄取量与疗效反应进行稳健分析，将在II期研究中进一步详细探讨。

图3

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RECIST随时间的评估（177Lu-FAP-2286疗效分析集，N = 27*）。箭头指示数据截止时（2025年3月24日）尚未发生疾病进展的患者。对于STS，包括3例平滑肌肉瘤和2例去分化性小圆细胞肿瘤。*2例患者在第1次基线后RECIST评估之前退出。ApC，阑尾癌；CrC，结直肠癌；GBC，胆囊癌；HNC，头颈部癌症；PaC，胰腺癌；PD，疾病进展；PEM，腹膜间皮瘤；PR，部分缓解；PrC，前列腺癌；SD，疾病稳定；SFT，孤立性纤维性肿瘤；STS，软组织肉瘤。
图3

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RECIST随时间的评估（177Lu-FAP-2286疗效分析集，N = 27*）。箭头指示数据截止时（2025年3月24日）尚未发生疾病进展的患者。对于STS，包括3例平滑肌肉瘤和2例去分化性小圆细胞肿瘤。*2例患者在第1次基线后RECIST评估之前退出。ApC，阑尾癌；CrC，结直肠癌；GBC，胆囊癌；HNC，头颈部癌症；PaC，胰腺癌；PD，疾病进展；PEM，腹膜间皮瘤；PR，部分缓解；PrC，前列腺癌；SD，疾病稳定；SFT，孤立性纤维性肿瘤；STS，软组织肉瘤。
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讨论

在LuMIERE研究I期活度递增阶段，177Lu-FAP-2286在既往接受过多线治疗（重度预治疗）的实体瘤患者中耐受性良好，DLT发生率较低。177Lu-FAP-2286单药治疗的RP2D被确定为9.25 GBq（即最高预计划活度水平）。在27例接受初步疗效评估的患者中，最佳反应为1例患者达到部分缓解，10例患者达到疾病稳定。在研究的影像部分，采用68Ga-FAP-2286进行PET成像，成功识别了各类实体瘤患者中的FAP阳性病灶，68Ga-FAP-2286的SUVmax范围为1.9至16.7。该结果与文献一致，后者报道了68Ga-FAP-2286在患有各种癌症患者的PET/CT扫描中呈现高摄取（15, 22–24）。我们的结果扩展了上述已发表证据，并为68Ga-FAP-2286作为识别FAP阳性实体瘤及筛选适合FAP靶向治疗患者的工具提供了进一步支持。尽管当前数据集显示18F-FDG与68Ga-FAP-2286摄取之间仅呈弱相关，但患者数量较少且异质性较大，未来研究可探索选定肿瘤类型中这种关联。所选的SUVmax阈值为≥1.5×纵隔血池的SUVmean，旨在尽可能扩大患者纳入范围，并便于评估异质性患者群体中177Lu-FAP-2286的安全性特征。需要进一步研究以明确基线68Ga-FAP-2286摄取量与177Lu-FAP-2286肿瘤吸收剂量之间的关系及其与后续疗效的关系，并确定患者筛选的最佳阈值。对于研究的治疗部分，采用了每6周一次的给药方案。该方案被认为是合理的，依据是其他已获FDA批准的镥标记放射性配体疗法[177Lu-vipivotide tetraxetan，每6周一次；[177Lu]Lu-DOTATATE（177Lu-DOTATATE），每8周一次；参考文献25, 26]。总体而言，177Lu-FAP-2286在重度预治疗的实体瘤患者中耐受性良好。11例患者（40.7%）发生≥3级TEAE，其中2例（7.4%）被认为与治疗相关（亦定义为DLT）。这与Baum等人报道的首次人体研究结果一致（21），该研究中以不同活度给予177Lu-FAP-2286（平均5.8 ± 2.0 GBq；范围2.4–9.9 GBq），在11例患有直肠、胰腺、卵巢和乳腺晚期腺癌的患者中报告了3例≥3级不良事件（27.3%）。在本研究中，27例接受177Lu-FAP-2286治疗的患者中记录了2例DLT（4级淋巴细胞减少症和3级咯血）。关于在5.55 GBq观察到的4级淋巴细胞减少症，需要注意的是，淋巴细胞减少症在既往接受过多次化疗的患者中十分常见（27, 28），本研究中的患者群体即如此，且该患者在筛选时即存在2级淋巴细胞减少症。此外，放射性配体疗法也会观察到包括淋巴细胞减少症在内的血液学毒性，但通常是短暂的，无需临床干预（29–31）。在9.25 GBq观察到的3级咯血可能是由于患者在已知肺转移病灶内存在回顾性识别出的假性动脉瘤，在抗凝治疗背景下疾病进展所致。177Lu-FAP-2286治疗观察到血液学减少（细胞减少症）发生率低，即使在重度预治疗人群中也是如此，这一结果令人鼓舞，并为联合治疗提供了可能，尤其是与化疗联用。177Lu-FAP-2286对肿瘤微环境的破坏作用（20）可能会改善细胞毒性化疗药物的递送（32, 33），而反过来，化疗也可能使肿瘤对放射作用更为敏感（34），从而提供潜在的肿瘤消灭多模式方案。因此，177Lu-FAP-2286联合化疗的治疗方案将在LuMIERE的II期部分中进一步评估。未来研究可探索其他潜在的177Lu-FAP-2286联合治疗方式，以期在不重叠的安全性特征下提升疗效（20, 34–39）。总体而言，177Lu-FAP-2286在I期展现出的可管理的安全性，包括较低的细胞减少症发生率，支持在II期以RP2D每4周给药一次，最多六个周期。相对I期而言，增加该给药方案的频率可能会提高反应率，并减少治疗周期之间肿瘤重新生长的机会。在所研究的所有177Lu-FAP-2286活度（3.70–9.25 GBq）下，器官中的吸收剂量均未引发任何临床顾虑，并处于可接受耐受限值以内（尽管有2例患者为避免超过暴露限值而停止治疗）。本研究中第1次给予177Lu-FAP-2286后肾脏（0.35 Gy/GBq）和红骨髓（0.042 Gy/GBq）的平均吸收剂量系数，与或低于Baum等人此前报道的水平（21），后者报道肾脏的平均吸收剂量为1.0 Gy/GBq，红骨髓为0.05 Gy/GBq。

尽管跨研究比较存在困难，177Lu-FAP-2286 的肾脏剂量系数（0.35 Gy/GBq）表现良好，优于在 NETTER-1 研究中 177Lu-DOTATATE 观察到的剂量（0.65 Gy/GBq）以及在 VISION 研究中 [177Lu]Lu-PSMA-617 观察到的剂量（0.43 Gy/GBq；参考文献 40, 41）。尿膀胱壁的剂量学数据与临床前数据一致，表明 177Lu-FAP-2286 主要通过肾脏排泄消除（11）。在本研究中，规定输注后进行静脉水化。未来策略，如更频繁的排尿方案和水化方案，如果合适，可以探索以减少尿膀胱壁观察到的相对较高的累积吸收剂量（27.0 Gy）。然而，需要注意的是，在 RP2D 下未观察到显著的泌尿系统治疗相关不良事件。对于 55.5 GBq 的累积活性，肾脏的平均（SD）累积吸收剂量为 19.0 Gy (9.7)，低于 EBRT 定义的阈值 23 Gy (42)。尽管未达到 MTA，但这一肾脏阈值阻止了六周期方案中的进一步活性升级，表明这对于放射配体疗法来说是保守的，且不被认为是最终的。较低的红色骨髓剂量系数（0.042 Gy/GBq）令人鼓舞。骨髓的平均（SD）累积剂量为 2.3 Gy (0.63)，略高于 2 Gy 阈值 (43)，但观察到的血液毒性极小。该骨髓阈值是从碘 -131 治疗研究中外推得出的，代表单次给药后的急性限值，而不是累积长期阈值。其与镥放射配体疗法的相关性已受到质疑 (44–46)。此外，Strosberg 及其同事 (47) 反对将 EBRT 限制外推至放射配体疗法，并建议使用全血细胞计数作为评估骨髓毒性的替代方法。正如 Strosberg 及其同事 (47) 所指出的，骨髓剂量学缺乏精确性，并且可能根据患者特征和使用的放射性核素而有所不同；此外，研究表明骨髓中的吸收剂量与患者观察到的血细胞减少症没有强烈的相关性 (44, 48, 49)。总体而言，177Lu-FAP-2286 的风险/效益特征允许考虑活性升级。尽管在 LuMIERE 研究第一阶段接受 177Lu-FAP-2286 治疗的大多数患者经历了疾病进展，但对于这样一个预处理严重且治疗选择有限的患者人群来说，这并不意外。此外，177Lu-FAP-2286 的给药频率可能允许肿瘤重新生长，而较低的 68Ga-FAP-2286 摄取资格标准可能导致肿瘤吸收剂量较低。尽管如此，在多种肿瘤类型中观察到了初步疗效信号。报告一例阑尾癌患者出现部分缓解，10 例患者出现疾病稳定，其中观察到最持久的缓解是在一名孤立性纤维瘤患者中。此处描述的结果与几项案例研究一致，这些研究报道了在转移性肿瘤中对 177Lu-FAP-2286 的反应，包括肺癌、膀胱癌和乳腺癌，以及在更罕见的癌症中，如骨恶性孤立性纤维瘤、卵巢神经内分泌瘤和横纹肌肉瘤样脑膜瘤 (50–57)。这些单一案例的结果令人鼓舞，但需要强有力的确证性临床研究，如 LuMIERE 第二阶段试验，来确定该药物的疗效。LuMIERE 第二阶段将进一步调查 177Lu-FAP-2286 的疗效，并将招募约 138 名患者（通过 68Ga-FAP-2286 成像识别），以评估 177Lu-FAP-2286 单药治疗在胰管腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌中的疗效（作为独立组），以及 177Lu-FAP-2286 联合化疗在胰管腺癌和非小细胞肺癌中的疗效（同样作为独立组）。选择这些肿瘤类型是因为肿瘤微环境具有升高的 FAP 表达 (58, 59)，这与生存率差相关——尤其是在后线治疗环境中，迫切需要新的治疗选择。我们的研究有一些局限性。由于第一阶段研究设计的固有特点，每个活性队列的患者数量较少，且包含多样化的肿瘤类型，这使得难以对 177Lu-FAP-2286 的疗效或肿瘤特异性活性得出确定性结论。值得注意的是，预计 177Lu-FAP-2286 既能调节肿瘤微环境（通过靶向间质中表达 FAP 的 CAFs），又能直接消耗肿瘤细胞（通过直接和/或交叉火效应；参考文献 11, 20）；然而，这些机制对总体治疗效果的相对贡献尚不清楚。鉴于此，对 177Lu-FAP-2286 的反应可能因肿瘤类型而异，这是由于表达 FAP 的 CAFs 与表达 FAP 的肿瘤细胞之间的相对分布差异所致，或者是由于肿瘤血管化和间质密度的差异（影响治疗可达性；参考文献 60, 61）。另一个局限性是疗效评估基于研究者评估，没有中央独立审查，且随访时间有限，特别是对于在较高活性水平下入组的患者。大多数患者在第二次给予 177Lu-FAP-2286 之前已有记录的疾病进展。如前所述，这可能由 177Lu-FAP-2286 的给药频率允许肿瘤重新生长来解释，以及用于确定第一阶段资格的低 68Ga-FAP-2286 摄取水平，这可能导致肿瘤吸收剂量较低。为了最大化第二阶段的疗效可能性，177Lu-FAP-2286 将更频繁地给药（每 4 周一次而不是每 6 周一次），并将使用更严格的 68Ga-FAP-2286 摄取阈值来确定患者资格。这将允许探索 68Ga-FAP-2286 摄取与 177Lu-FAP-2286 疗效之间的任何潜在关系。未来的研究方向包括表征 CAFs 和肿瘤细胞上的 FAP 表达、肿瘤吸收剂量以及对 177Lu-FAP-2286 治疗的反应之间的关系。此外，选择患者接受 177Lu-FAP-2286 治疗的 68Ga-FAP-2286 摄取最佳阈值仍有待阐明。此外，未来的研究可以评估每个周期更高的活性或更频繁的给药是否能改善 177Lu-FAP-2286 的治疗指数。如前所述，放射配体疗法研究中常用的累积剂量阈值并不理想，需要进一步研究以了解器官剂量学与观察到的耐受性特征之间的关系。随着该领域的发展和成熟，了解 FAP 靶向放射配体疗法的潜在耐药机制将至关重要。这将有助于进一步药物的合理开发和临床实践中的治疗排序。总体而言，LuMIERE 研究第一阶段的安全性发现支持在研究第二阶段继续开发 177Lu-FAP-2286，该部分正在调查 177Lu-FAP-2286 单药治疗以及联合化疗治疗胰管腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌的情况。

数据可用性

诺华致力于与合格的外部研究人员共享符合条件研究的患者水平数据和支持性临床文件访问权限。这些请求由独立审查小组根据科学价值进行审查和批准。所提供的所有数据均已匿名化，以尊重参与试验患者的隐私，符合适用的法律和法规。本试验数据可用性符合 www.clinicalstudydatarequest.com 上描述的标准和流程。

作者披露

J. McConathy 报告在研究进行期间获得诺华的资助，以及除提交工作外获得 GE HealthCare 的资助和个人费用，Telix Pharmaceuticals 的个人费用，以及 Eli Lilly、Clarity 和 RayzeBio 的资助。V.S. Koshkin 报告在研究进行期间获得诺华的资助；V.S. Koshkin 还曾担任 AstraZeneca、Astellas、Bicycle Therapeutics、Bristol Myers Squibb、EMD Serono、Gilead、Inversion Therapeutics、Janssen、Loxo Oncology、Merck、MSD、Natera、Pfizer/Seagen、Roche/Genentech 和 Tempus 的咨询或顾问角色，并从 Astellas、Curium、Eli Lilly、Gilead、Merck、Seagen/Pfizer、Taiho 和 Tyra Biosciences 获得机构研究资助。Y. Menda 报告在研究进行期间获得诺华制药的资助，以及除提交工作外获得 Perspective Therapeutics 和 Fusion Pharma 的资助。J. Rodon 报告获得欧洲医学肿瘤学会、美国医学肿瘤学会、Dava Oncology 和 STOP Cancer 的非财务支持和合理的差旅报销；获得 Ellipses Pharma、Ionctura、Amgen、MonteRosa、Bridgebio、Debio、Bristol Myers Squibb 和 BioHybrid Solutions 的咨询和差旅费（包括担任科学顾问委员会成员）；获得 Vall d'Hebron 肿瘤研究所、AstraZeneca、Boxer Capital LLC、Ecor1、Tang Advisors LLC、Guidepoint 和 Bayer 的咨询费；以及获得 Blueprint Medicines、Merck Sharp & Dohme、Hummingbird、AstraZeneca、280 Bio、Vall d'Hebron 肿瘤研究所/Cancer Core Europe 和 Bristol Myers Squibb 的研究资助。此外，J. Rodon 曾作为研究者参与 Cancer Core Europe、Pfizer、Kelun-Biotech、Roche Pharmaceuticals、280 Bio、Bicycle Therapeutics、ForeBio、Ideaya、Amgen、Tango Therapeutics、Bristol Myers Squibb、MonteRosa、Debio、Beigene、Relay、Novartis、Scorpion Therapeutics、Incyte、Parabilis Pharmaceuticals、Tyra、Nuvectis Pharma、Adcentrix、Vividion、AstraZeneca、Alnylam、Immuneering Corp、Alterome、Exelixis、Ensem、BridgeBio、Cogent、Biohaven、Insilico Medicines、Ipsen、Eli Lilly、Seed、Zai Labs、Merck Serono、Dewpoint Therapeutics、Elevar Therapeutics 和 Servier 的临床试验。A.H. Goenka 报告在研究进行期间获得诺华制药的资助和非财务支持，以及除提交工作外获得 Centene Charitable Foundation、Champions for Hope/Funk Zitiello Foundation、Hoveida Family Foundation、Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center、NIH 和 SOFIE Biosciences 的资助，以及 GE HealthCare 的个人费用。R.H. Moy 报告获得 Nimbus Therapeutics 的资助和个人费用，获得 Repare Therapeutics 的资助和非财务支持，以及除提交工作外获得 Bristol Myers Squibb、Amgen、Gilead 和 Beone 的个人费用。S. Morse 报告在研究进行期间获得诺华制药的其他支持，以及一项待批的专利 PAT059604。A. Demange 报告在研究进行期间获得诺华的个人费用，以及除提交工作外获得诺华的个人费用。L. Blumenstein 报告在研究进行期间获得诺华的个人费用，以及除提交工作外获得诺华的个人费用。B. Babaoglan 报告在研究进行期间受雇于诺华，以及除提交工作外获得诺华的其他支持。P. Aimone 报告除提交工作外获得诺华的其他支持，并受雇于诺华。T.A. Hope 报告在研究进行期间获得诺华的资助和个人费用，以及获得 Bayer 和 Lantheus 的资助和个人费用；获得 Janssen、Telix Pharmaceuticals 和 GE HealthCare 的资助；获得 AstraZeneca、Molecular Partners、Bristol Myers Squibb/RayzeBio、Sanofi 和 Siemens 的个人费用；获得 Curium、AdvanCell 和 Inversion Therapeutics 的个人费用和其他支持；以及除提交工作外获得 Utter Therapeutics 的其他支持。其他作者未报告披露事项。

作者贡献

J. McConathy：监督、调查、写作–审阅和编辑。V.S. Koshkin：资源、数据整理、监督、调查、可视化、项目管理、写作–审阅和编辑。Y. Menda：监督、调查、项目管理、写作–审阅和编辑。J. Rodon：资源、验证、调查、写作–审阅和编辑。A.H. Goenka：资源、监督、验证、调查、可视化、方法论、项目管理、写作–审阅和编辑。R.H. Moy：数据整理、形式分析、调查、写作–审阅和编辑。S. Morse：数据整理、形式分析、监督、调查、可视化、方法论、项目管理、写作–审阅和编辑。A. Demange：概念化、数据整理、形式分析、监督、验证、可视化、方法论、写作–审阅和编辑。L. Blumenstein：概念化、数据整理、形式分析、监督、验证、可视化、方法论、写作–审阅和编辑。B. Babaoglan：概念化、监督、验证、项目管理、写作–审阅和编辑。P. Aimone：概念化、监督、验证、写作–审阅和编辑。T.A. Hope：概念化、监督、调查、写作–审阅和编辑。

致谢

我们感谢所有参与本研究的患者和研究人员。我们也感谢 Shripad Chitnis 对剂量学数据的贡献。我们还要感谢德克萨斯大学 MD Anderson 癌症中心的贡献者：Jing Yang 担任研究监督员，Denisse Harkins 担任研究协调员。医学写作支持，包括与作者协商制定草稿大纲及后续草稿、整理作者意见、文字编辑、事实核查和引用，由 Aspire Scientific Limited（英国曼彻斯特）的 Lauren McNally, MSci 和 Ryan Riley, PhD 提供。本文为医学写作支持提供的资金由诺华制药提供。本研究由诺华制药资助。研究发起人诺华制药在研究设计、数据收集和分析、发表决策以及稿件准备中发挥了作用。注意：本文的补充数据可在 Clinical Cancer Research Online (http://clincancerres.aacrjournals.org/) 上获取。