《Immuno-Oncology and Technology》：Reviving cancer vaccines in renal cell carcinoma: a new chapter in immunotherapy for kidney cancer
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肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）仍是最具免疫反应性的实体瘤之一，但仅少数患者可从免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）中获得持久获益。尽管ICIs通常被认为主要通过重振和扩增预先存在的
肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）仍是最具免疫反应性的实体瘤之一，但仅少数患者可从免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）中获得持久获益。尽管ICIs通常被认为主要通过重振和扩增预先存在的抗肿瘤T细胞反应发挥作用，但其持续拓宽肿瘤特异性免疫的能力仍然有限，这凸显了治疗性癌症疫苗在RCC中扩增、激活和多样化肿瘤靶向T细胞群体的潜在作用。RCC中的疫苗策略已从广泛的自体全肿瘤抗原（whole tumor antigen，WTA）方法发展到明确的肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）平台，以及最近由下一代测序技术驱动的个性化新抗原疫苗。早期WTA疫苗证明了可行性和免疫原性，尤其在辅助治疗环境中，但未能持续改善转移性疾病的生存期。靶向Wilms瘤1（Wilms’ tumor 1，WT1）、生存素（survivin）、黏蛋白1（mucin 1，MUC1）、碳酸酐酶IX（carbonic anhydrase IX，CAIX）和5T4的TAA导向疫苗证实了靶向免疫激活，但临床获益有限。个性化新抗原疫苗，特别是在高风险切除的透明细胞RCC中，已显示出强健且持久的T细胞反应，并伴有令人鼓舞的早期临床信号，目前正在更大规模临床试验中进行研究。然而，RCC中疫苗疗效受限于肿瘤内在免疫抑制、异质性抗原呈递和亚型特异性肿瘤免疫微环境。新兴策略进一步调节来自肿瘤细胞和微环境的免疫抑制信号，可能增强疫苗反应性，特别是在免疫冷亚型中。未来进展将需要分期特异性应用、改进的抗原选择以及针对RCC生物学量身定制的合理组合方法。
肾细胞癌：癌症免疫治疗的一个有前景的靶点
全球肾癌包括肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）在2022年新诊断病例中分别位列男性和女性第六和第九位。RCC亚型包括透明细胞RCC（clear-cell RCC，ccRCC，占70%-80%）、乳头状RCC（papillary RCC，pRCC，13%-20%）和嫌色细胞RCC（chromophobe RCC，chRCC，约5%）。大规模基因组研究如癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）刻画了这些亚型的分子特征，为靶向治疗奠定基础。RCC长期被视为免疫原性肿瘤，部分患者对细胞因子治疗（如白细胞介素-2（IL-2）和干扰素-α（IFN-α））有持久缓解，这为肿瘤特异性T细胞免疫的存在提供了证据。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）如CheckMate 214试验在转移性RCC（metastatic RCC，mRCC）中展示了临床活性，但多数患者无持久获益。ICIs虽能解除抑制信号，但不能直接提供肿瘤抗原，也无法主动引导抗原特异性免疫，提示需要治疗性疫苗补充肿瘤抗原来源并启动靶向T细胞反应。
癌症疫苗在RCC中的理论基础
治疗性癌症疫苗通过将免疫系统暴露于多样且临床相关的肿瘤抗原，启动新T细胞反应并扩增先前已启动的抗原特异性T细胞。在肿瘤免疫循环中，凋亡肿瘤细胞释放的抗原被抗原呈递细胞（antigen-presenting cells，APCs）捕获、加工和呈递，进而启动T细胞，T细胞迁移至肿瘤并介导杀伤。RCC的抗原景观相比黑色素瘤等仍是相对未完全明确的，本文旨在回顾RCC疫苗策略的演变，包括WTA、TAA和个性化新抗原疫苗。
RCC疫苗策略：过去与现在
自体肿瘤疫苗
早期RCC疫苗研究使用WTA，即从肾切除获得的自体肿瘤制备成单细胞悬液，灭活后按方案回输。此法保留了肿瘤全部抗原谱，包括新抗原、TAA及病毒抗原，可提供大量表位给APCs，激活CD8
+和CD4
+ T细胞。缺点是可能包含大量无关或耐受性抗原，需要外源佐剂或肿瘤细胞修饰以增强免疫应答。
WTA疫苗的早期临床经验
一项I期试验使用照射自体肿瘤细胞联合细菌佐剂棒状杆菌（Corynebacterium parvum）治疗转移性患者，14例中4例获得客观缓解，包括1例所有22个可测量转移灶消退。随后一项随机试验纳入120例根治性肾切除术患者，半数接受照射自体肿瘤细胞联合卡介苗（bacillus Calmette–Guérin，BCG）辅助接种，虽诱导了迟发型超敏反应（delayed-type cutaneous hypersensitivity，DTCH），但未改善5年无病生存期（63%对72%）和总生存期（69%对78%），DTCH反应与生存无关。
Reniale：IFNγ预处理的自体全细胞疫苗
Reniale方案在灭活前用IFNγ预处理自体肿瘤细胞，以上调人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）和抗原加工机制（antigen-processing machinery，APM）及黏附分子。一项随机辅助III期研究纳入379例患者，其中177例接受接种。接种组5年和70个月无进展生存率分别为77.4%和72%，对照组为67.8%和59.3%，显著降低进展风险，安全性良好。但欧洲药品管理局未批准，且缺乏主要的免疫学终点评估。
Vitespen热休克蛋白gp96-肽复合物：gp96-肽复合物疫苗
一种自体肿瘤来源的热休克蛋白gp96-肽复合物（HSPPC-96，Vitespen）疫苗，基于其携带肿瘤抗原并可经CD91呈递至MHC-I类分子。在III期辅助试验（NCT0033904）中，患者随机接受Vitespen或观察，中位随访1.9年显示无复发生存期无显著改善（37.3%对39.8%）。预指定的探索性分析提示早期（I-II期）患者可能获益。
Rocapuldencel-T (AGS-003)：肿瘤RNA负载的树突状细胞疫苗
Rocapuldencel-T由自体肿瘤RNA和CD40L RNA共同电穿孔的成熟单核细胞来源树突状细胞（moDC）组成，可呈递抗原并增强共刺激信号。II期试验中与舒尼替尼联用诱导了抗原特异性T细胞反应，但全球III期ADAPT试验因无效提前终止，无总生存期获益，提示高转移负荷及抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）下疫苗难以奏效。
肿瘤相关抗原（TAA）疫苗
WTA疫苗依赖手术切除的自体肿瘤，不适用于不可切除或转移性患者，故开发了靶向明确TAA的疫苗。理想TAA应低表达于正常组织、高免疫原性、一致表达且可被免疫系统识别。RCC候选TAA包括WT1、survivin、MUC1、CAIX和5T4。
WT1
WT1是一种锌指转录因子，在多种肿瘤高表达。在晚期RCC的HLA-A*02或HLA-A*24:02限制性患者中，WT1肽脉冲树突状细胞疫苗诱导了WT1特异性CD8
+ T细胞反应，5例中4例疾病稳定，但无部分或完全缓解。WT1表达具有异质性，主要见于ccRCC，需进一步研究。
Survivin
Survivin是凋亡抑制蛋白家族成员，在多数正常分化组织中低表达，在肿瘤中常上调。一项mRCC试验使用survivin和端粒酶肽负载的自体树突状细胞疫苗联合低剂量IL-2，27例中13例稳定病>8周，所有可评估患者（6/6）均检出抗原特异性免疫反应。Survivin在ccRCC、pRCC和chRCC中均上调，且高表达与较差生存相关。
血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）
VEGFR1是调节血管生成的受体酪氨酸激酶。一项I期试验对18例mRCC患者给予HLA-A*02或HLA-A*24:02限制性VEGFR1肽疫苗，安全且15例检出IFN-γ ELISPOT反应，临床反应有限（2例部分缓解，8例稳定病超过5个月）。系统综述提示靶向VEGFR的肽疫苗可诱导多数患者免疫反应，部分有临床获益。
MUC1
MUC1是一种跨膜糖蛋白，在RCC亚型中有高表达（ccRCC 84%，pRCC 65%，chRCC 91%）。TG4010（MVA-MUC1-IL2）联合IL-2和IFNα的II期试验诱导或增强了MUC1特异性CD4
+和CD8
+ T细胞反应，耐受良好，但未改善客观临床反应。
CAIX/CA9
CAIX是缺氧诱导的HIF调控跨膜酶，在ccRCC中高表达。一项HLA-A*24:01限制性I期试验中，23例患者中16例产生肽特异性细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）反应，9例临床反应（3例部分缓解，6例稳定病）。另一策略使用表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和CAIX融合基因的自体树突状细胞，5/9患者3个月时稳定病，1例持续缓解27个月。
5T4/滋养层糖蛋白
癌胚抗原5T4在RCC亚型中异常表达。改良痘苗病毒安卡拉载体编码5T4（MVA-5T4）在III期TRIST试验中与舒尼替尼、IL-2或IFN-α联用，未改善总生存期（中位OS 20.1个月对19.2个月）。仅56%患者产生可检测的5T4抗体，且后续IHC分析显示5T4表达更低且更异质，可能解释阴性结果。
IMA901：一种多表位靶向TAA疫苗
IMA901包含多种HLA-A*02限制性肿瘤相关肽（TUMAPs），其中9个I类表位和1个II类表位。在早期研究中，多表位应答者更可能获得疾病控制和总生存期改善。环磷酰胺预处理可降低调节性T细胞约20%。III期IMPRINT试验将IMA901与环磷酰胺和舒尼替尼联用，但未显示总生存期获益，且CD8
+ T细胞反应幅度较II期显著减弱，可能与舒尼替尼损伤抗原呈递细胞有关。
新抗原疫苗
新抗原来源于肿瘤特异性突变，不受中枢耐受，具有更高的肿瘤特异性和更低的脱靶毒性。测序和计算预测使个性化新抗原疫苗成为可能。
突变VHL疫苗
VHL是ccRCC最常见的驱动突变之一（约60%-80%）。一项试点研究使用计算机预测的患者特异性VHL新抗原肽疫苗治疗转移性ccRCC，5例可评估患者中4例诱导出肽反应性CD8
+ T细胞，但无客观影像学缓解。这是首个在RCC中实施突变定义个性化新抗原疫苗的试验。
靶向多种新抗原的个性化癌症疫苗
一项I期试验在完全切除的高危ccRCC患者中测试了靶向多种患者特异性新抗原的个性化癌症疫苗（personalized cancer vaccine，PCV），联合或不联合伊匹木单抗。所有9例患者均产生疫苗特异性T细胞反应，其中7例通过自体肿瘤共培养显示抗肿瘤反应。中位随访40.2个月无RCC复发，支持PCV作为辅助治疗的潜力。II期辅助试验（INTerpath-004）正在评估个性化新抗原疫苗联合帕博利珠单抗。
构建更好的RCC疫苗
优化RCC疫苗策略：患者和肿瘤特异性考虑
癌症疫苗设计涉及递送平台、佐剂选择和表位组成等因素。有效疫苗接种需要协调抗原启动、克服肿瘤内在免疫抑制并增强效应T细胞功能，这些过程在RCC亚型间存在差异，尤其ccRCC和chRCC，需亚型特异性设计。
RCC中的抗原启动和疫苗靶向
ccRCC中复发性驱动突变如VHL和PBRM1衍生的新抗原是有吸引力的疫苗靶点；克隆性新抗原与良好免疫反应相关。ccRCC和pRCC具有相当的肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB），因而类似新抗原策略可能适用于pRCC。chRCC TMB较低，新抗原有限，需替代策略。TAA如MUC1、CAIX在ccRCC高表达，5T4在pRCC常见。人内源性逆转录病毒（human endogenous retroviruses，hERVs）可作为共享公共抗原来源，但其在pRCC和chRCC中的景观未知。约40%的ccRCC和pRCC及高达80%的chRCC存在APM成分（如TAP1、LMP2）下调，HLA-I表达降低与较差预后相关，是疫苗疗效的潜在障碍。
肿瘤内在免疫抑制：疫苗疗效的障碍
RCC肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME）高度异质性。ccRCC晚期常积累终末耗竭的
