Tph2 缺乏通过与母体环境、性别及肠道微生物组的相互作用来塑造神经发育行为轨迹

《Translational Psychiatry》：Tph2 deficiency shapes neurodevelopmental behavioral trajectories through interactions with the maternal environment, sex, and the gut microbiome

　　5-羟色胺（5-HT）对神经发育至关重要，影响大脑成熟、情绪调节和社会行为。色氨酸羟化酶2（TPH2）是中枢5-HT合成的限速酶，其功能受损会导致终生5-HT耗竭。尽管生命早期的5-HT扰动与神经精神易感性相关，但终生耗竭如何塑造整个发育过程中的行为轨迹，以及性别和出生后环境如何影响这些效应，目前尚不清楚。在此，我们提供了Tph2缺陷雄性大鼠和雌性大鼠的纵向表征，评估了出生后前两个月的反射发育、感觉运动协调、焦虑样行为、识别记忆、社会互动和攻击行为。为探究环境和微生物调节因子，我们在出生后第一周通过每日观察量化了母性照料（例如舔舐/梳理、哺乳、窝巢接近度），并通过16S rRNA sequencing描绘了成年大鼠的肠道微生物组。评估了母性照料与行为结果之间的关联，以识别Tph2表型的环境调节因子，同时利用主成分分析（PCA）可视化基因型和性别特异性的微生物聚类。Tph2^?/?大鼠表现出感觉运动成熟延迟、情绪调节改变、物体导向探索和社会性减少以及攻击性增强，在雄性中尤为明显。感觉运动和探索结果与母性照料呈正相关，加强了其在塑造行为轨迹中的作用。微生物组分析揭示了基因型和性别依赖性的改变，Tph2^+/?雄性表现出最显著的变化，包括微生物丰富度增加和分类学分化。总之，我们的研究结果表明，5-HT耗竭通过遗传、环境和生态因素之间的相互作用扰乱行为神经发育轨迹，突出了在转化研究中考虑性别、环境和发育时机的必要性。