AGE-RAGE/NF-κB/SIRT3 信号级联与糖尿病胃轻瘫中的线粒体功能障碍有关

《Scientific Reports》：AGE-RAGE/NF-κB/SIRT3 signaling cascade is implicated in mitochondrial dysfunction in diabetic gastroparesis

　　

摘要

糖尿病胃轻瘫是糖尿病的一种严重并发症，但其潜在的分子机制尚未得到充分阐明。本研究探讨了晚期糖基化终末产物（AGEs）如何通过激活NF-κB和抑制SIRT3，在糖尿病胃轻瘫中引发线粒体功能障碍。我们分析了糖尿病胃轻瘫患者及健康对照的临床样本，并对原代胃平滑肌细胞进行AGEs处理以观察其细胞反应。通过药理学抑制和基因操作手段，研究了NF-κB激活与SIRT3抑制的致病作用。同时利用链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型，验证了靶向AGE-RAGE相互作用和线粒体功能的治疗策略。糖尿病胃轻瘫患者的临床样本显示AGEs水平升高、NF-κB信号通路激活、SIRT3表达受抑以及线粒体结构异常。体外研究发现，AGEs可诱导NF-κB激活和SIRT3抑制，从而导致线粒体功能障碍及平滑肌细胞收缩功能受损。NF-κB抑制可阻止AGE诱导的功能障碍；而SIRT3过表达即使在NF-κB持续激活的情况下仍可保护线粒体功能。直接恢复线粒体功能也能预防AGE诱导的收缩功能障碍。在糖尿病小鼠模型中，AGE-RAGE阻断和线粒体保护均改善了胃轻瘫症状。本研究结果表明，存在一条潜在的致病信号轴，即AGE-RAGE激活可能通过NF-κB介导的SIRT3抑制，与糖尿病胃轻瘫中的线粒体功能障碍相关。上述发现提示，靶向AGE-RAGE信号通路或改善线粒体功能可能为该疾病的候选治疗策略。