单细胞多组学指导的水凝胶实现肾性骨营养不良的闭环治疗

《Nature Communications》：Single cell multi-omics guided hydrogel enables closed-loop therapy for renal osteodystrophy

　　

摘要

肾性骨营养不良中的骨折修复仍然具有挑战性，因为受损的骨质量会损害固定稳定性，而当前调节骨代谢的系统性疗法未能充分解决修复缺陷的疾病特异性机制。因此，需要一种结合早期骨折固定与机制指导局部治疗的综合策略。在此研究中，整合单细胞RNA测序与多组学分析识别出炎症性巨噬细胞为关键致病群体，其特征是由缺氧诱导因子1α和磷酸果糖激酶-2/果糖-2,6-二磷酸酶3驱动的糖酵解重编程，以及酸性代谢物积累。我们证明，这种炎性酸性微环境抑制骨形成，增强骨吸收并损害再生。在此机制指导下，我们开发了一种由明胶-硼酸缀合物与海藻酸钠形成的微环境响应性粘附水凝胶，并负载淫羊藿来源的外泌体样纳米颗粒。我们证明该水凝胶可提供早期局部固定，实现微环境响应性纳米颗粒释放并调控病理性微环境。体外和体内研究发现，该系统抑制炎症性巨噬细胞激活，促进成骨，抑制破骨细胞生成，并加速肾性骨营养不良模型中的骨折愈合。这些发现揭示了骨修复缺陷的疾病特异性机制，并为肾性骨营养不良相关骨折提供了一种整合局部固定与微环境导向治疗的闭环治疗策略。