综述：铁死亡与卵巢衰老：整合脂质代谢、铁稳态和已建立的衰老通路

《npj Aging》：Ferroptosis and ovarian senescence: integrating lipid metabolism, iron homeostasis, and established aging pathways

　　女性生殖衰老是生育能力下降的主要决定因素，其特征表现为卵泡储备的进行性耗竭以及卵母细胞质量的恶化。已确立的贡献因素包括线粒体功能障碍、氧化应激、基因组不稳定性、慢性炎症以及卵巢微环境中细胞间通讯的改变。然而，这些机制并不能完全解释卵巢衰老轨迹的显著异质性，也未能充分解释当前干预手段疗效有限的原因。铁死亡——一种由铁依赖性脂质过氧化和抗氧化防御失效驱动的受调控细胞死亡形式——近期作为与年龄相关组织退行性变相关的候选通路而备受关注。在本综述中，我们批判性地评估了将铁死亡与卵巢衰老及相关生殖障碍联系起来的现有证据。我们探讨了与年龄相关的铁处理、脂质重塑、谷胱甘肽代谢、GPX4活性、线粒体应激及炎症信号传导的改变，如何可能增加卵巢体细胞和卵母细胞对铁死亡的易感性。此外，我们将这一框架与卵巢衰老的既有机制——包括凋亡、自噬功能障碍、DNA损伤反应及代谢衰退——进行比较，以将铁死亡置于更广泛的衰老标志物背景下加以定位。来自啮齿动物模型、细胞系统以及新兴的人类转录组学或卵泡液研究的现有证据表明，铁死亡相关通路可能在化疗暴露、子宫内膜异位症及代谢性疾病等条件下，参与卵泡耗竭、颗粒细胞功能障碍、卵母细胞功能受损及卵巢衰退加速。尽管如此，人类中直接的因果关系证据仍然有限，且大多数机制性数据源自临床前模型。我们提出，铁死亡目前不应被视为卵巢衰老的单一驱动因素，而应被看作一种可能重要的交互机制，与其他衰老通路汇合。最后，我们讨论了转化应用的机会与局限，包括生物标志物的开发、基于组学的铁死亡特征、靶向抗氧化或铁调节策略，以及未来卵巢特异性体内研究和人类研究的方向。