Nature子刊：抑制MALT1蛋白酶可增强胶质母细胞瘤的化疗反应

　　

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其中位总生存期仅为14个月。尽管采取了手术、放疗和化疗等手段，这种癌症仍无法治愈，而且几乎总是复发。

梅奥诊所等机构的研究人员近日发现了一种治疗胶质母细胞瘤的潜在新方法，该方法不仅有助于免疫系统对抗这种侵袭性脑癌，还能改善现有化疗的效果。

这项研究成果于8月10日发表在《Nature Communications》杂志上。

MALT1蛋白酶是一种细胞内信号分子，可通过癌细胞内在和外在机制促进肿瘤进展。此前对MALT1的研究主要集中在淋巴细胞上，其在肿瘤相关巨噬细胞中的作用尚不明确。

研究人员发现，MALT1在胶质母细胞瘤相关巨噬细胞中表达。从机制上讲，肿瘤细胞在巨噬细胞中诱导了MALT1-NF-κB信号轴，从而增强了巨噬细胞的迁移能力，并使其向免疫抑制性（M2样）表型极化。

研究表明，抑制MALT1的酶活性可促进转录重编程，从而抑制巨噬细胞的迁移并恢复其抗肿瘤的M1样表型。这使得巨噬细胞从保护癌症的状态转变为促进抗肿瘤免疫反应的状态。

研究人员还发现，在临床前模型中，使用MALT1抑制剂治疗可使GBM相关巨噬细胞恢复免疫反应性，并减缓肿瘤生长。

此外，将MALT1抑制剂与最常用的胶质母细胞瘤化疗药物替莫唑胺（temozolomide）联合使用，可增强替莫唑胺的疗效。在临床前模型中，与单独使用替莫唑胺治疗相比，MALT1抑制剂联合化疗可显著延长中位生存期。

第一作者兼通讯作者、梅奥诊所的Juliana Hofstätter Azambuja博士表示：“胶质母细胞瘤极难治疗，部分原因在于肿瘤能够操纵其周围的免疫细胞，创造一个保护癌细胞的环境。”

“我们的研究结果指出了一种破坏这种保护机制的潜在方法，更重要的是，它有助于提高现有疗法的效果。”

研究人员表示，这些研究结果表明，抑制MALT1蛋白酶是治疗胶质母细胞瘤的一种有前景的、以巨噬细胞为靶点的免疫治疗策略。

共同通讯作者、梅奥诊所的儿科肿瘤专家Linda M. McAllister-Lucas博士表示：“我们的目标是发现胶质母细胞瘤如何与周围的免疫细胞进行沟通，从而抑制抗肿瘤免疫反应，并利用这些发现来寻找能够增强抗肿瘤免疫反应的新疗法。”

未来还需要进行更多研究，以确定胶质母细胞瘤的哪些亚型最有可能对MALT1靶向治疗产生应答，并评估其在患者中的应用潜力。