hsa_circ_0009061诱导的TRIM21依赖性MCCase泛素化驱动H3K36巴豆酰化，通过调控糖酵解抑制上皮性卵巢癌进展

《Communications Biology》：TRIM21-dependent ubiquitination of MCCase induced by hsa_circ_0009061 drives H3K36 crotonylation to suppress epithelial ovarian cancer progression through regulating glycolysis

　　

摘要

组蛋白赖氨酸巴豆酰化在疾病的基因转录中起着关键作用。然而，其水平与上皮性卵巢癌（EOC）腹膜转移之间的关系尚不清楚。在此，我们报道了环状 RNA hsa_circ_0009061 对于 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶（MCCase）介导的赖氨酸巴豆酰化和糖酵解至关重要。Hsa_circ_0009061 作为抑癌因子，抑制 EOC 转移以及糖酵解。机制分析揭示，hsa_circ_0009061 与甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶亚基 1（MCCC1）和甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶亚基 2（MCCC2）相互作用，驱动富含三肽基序蛋白 21（TRIM21）依赖的泛素化介导的 MCCase 降解，导致组蛋白 H3 赖氨酸 36 巴豆酰化（H3K36cr）水平升高。这种变化受赖氨酸乙酰转移酶 7（KAT7）调节，H3K36cr 的增加抑制了血小板型磷酸果糖激酶（PFKP）的转录，从而阻碍糖酵解通量。因此，靶向 hsa_circ_0009061 的 AAV2/8 疗法抑制了 EOC 患者来源异种移植（PDX）小鼠模型中的肿瘤生长。此外，巴豆酸钠（NaCr）、2,5-脱水 -D-葡萄糖醇 -1,6-二磷酸以及靶向 TRIM21 的 AAV2/8 疗法影响 hsa_circ_0009061/MCCase 轴下游 hsa_circ_0009061 对 EOC 肿瘤转移的抑制作用。总之，我们的研究证明 hsa_circ_0009061 通过 MCCase 介导的 H3K36cr 抑制 EOC 转移和糖酵解，并揭示了一种针对 hsa_circ_0009061/MCCase 轴治疗 EOC 的潜在策略。