《Scientific Reports》：Validation of a dynamic evaporation technique for generating isoflurane/air gas mixtures standards to calibrate anesthetic gas monitors
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摘要：将EN 1839中标准化的动态蒸发与混合技术（方法T）应用于制备异氟烷-空气校准气体混合物，以空气作为载气。该技术最初是为测定化学蒸气爆炸极限而开发的。通过独立控制液体异氟烷和空气的流量，可按需生成0至8 vol%范围内的异氟烷浓度。使用麻醉气体监测仪进
摘要：将EN 1839中标准化的动态蒸发与混合技术（方法T）应用于制备异氟烷-空气校准气体混合物，以空气作为载气。该技术最初是为测定化学蒸气爆炸极限而开发的。通过独立控制液体异氟烷和空气的流量，可按需生成0至8 vol%范围内的异氟烷浓度。使用麻醉气体监测仪进行验证，结果表明预测浓度与实测浓度高度一致。依据EURACHEM指南开展了一项全面的验证研究，涵盖线性、检出限（LOD）、定量限（LOQ）、精密度、稳健性和测量不确定度。该方法的相关系数r2=0.9998，覆盖整个临床范围，LOD为0.08 vol%，LOQ为0.27 vol%。0.70至8 vol%之间的所有浓度均符合EN 1839的不确定度要求，证实该方法适用于异氟烷气体监测仪的常规校准。
论文解读：基于EN 1839动态蒸发技术的异氟烷校准气体混合物验证研究
研究背景与问题：在临床环境中，挥发性麻醉药如异氟烷通过吸入给药，准确校准麻醉气体监测仪对患者安全至关重要。传统校准依赖于装填于高压气瓶中的已知成分参考气体混合物。然而，这类气瓶存在显著的后勤、经济和安全挑战：填充成本高、运输困难、存储条件严格，且在发展中国家经常无法获得。这些限制可能损害监测仪校准的溯源性和频率，对患者安全构成潜在风险。动态蒸发方法提供了一种实用的按需替代方案，通过将纯液体药剂直接汽化到受控载气流中，可在宽浓度范围内连续生成校准混合物，不受高压气瓶的体积限制。欧洲标准EN 1839（方法T）采用一套特征明确的动态蒸发装置，包括容积式计量泵、质量流量控制器和温控蒸发器，原先用于制备精确的蒸气-氧化剂混合物以测定爆炸极限。该方法可延伸至挥发性吸入麻醉药，但需针对具体药剂调整计算模型、温度控制及材料兼容性。异氟烷具有高蒸气压（25°C时330 mmHg），非常适合动态蒸发系统。尽管异氟烷临床使用广泛，但尚无研究系统验证基于EN 1839装置制备异氟烷-空气校准气体混合物并全面评估其分析性能。
研究人员开展了本研究，将EN 1839方法T装置应用于异氟烷-空气校准气体混合物的制备，并按照EURACHEM方法验证指南进行完整验证。研究采用仪器级洁净干燥空气作为载气，使用100%纯度的异氟烷（CAS 26675-46-7，分子量184.49 g/mol，20°C液体密度1.496 g/mL，25°C蒸气压330 mmHg）。制备装置包括容积式计量泵、经校准的质量流量控制器、玻璃蒸发器（37±1°C恒温，60°倾斜）和600 mL玻璃混合室。总流量维持在2 L/min。浓度预测基于理想气体定律，结合液体流量、密度、分子量和总流量计算。测量使用基于光学干涉原理的RIKEN麻醉气体监测仪（型号F1-8000），量程0–8 vol%，分辨率0.01 vol%。验证研究遵循EURACHEM指南，涵盖线性、检出限、定量限、正确度/偏倚、精密度（日内、日间、系统间）、稳健性和测量不确定度。此外还进行了四台同型号光学干涉监测仪（RIKEN F1-21）间的比对验证。所有关键物理参数设备均经埃及国家标准化研究所（NIS）校准，确保SI可追溯性。
主要关键技术方法包括：EN 1839动态蒸发装置（计量泵、质量流量控制器、温控蒸发器和混合室）；基于理想气体定律的浓度计算模型；GUM法测量不确定度评定（包含9个不确定度来源，合成后乘以覆盖因子k=2）；以及光学干涉测量原理的气体浓度检测方法。样本来源为埃及El-Amria制药公司（Pharco Pharmaceuticals）提供的纯异氟烷，载气为仪器级洁净干燥空气。
研究结果：准确性及预测与实测浓度比较：在0至8 vol%全临床范围内，绝对误差在?0.07至+0.05 vol%之间，在1 vol%及以上所有浓度均等于或优于监测仪固有精度规格。
正确度与回收率：平均绝对偏倚为?0.007 vol%，表明系统误差可忽略。在临床相关范围（0.70–8 vol%）内，平均回收率为101.1%，符合EURACHEM推荐的95–105%接受范围。单样本t检验显示偏倚无统计学显著性（t=-0.343，df=5，p=0.746，p>0.05）。
选择性：由于光学干涉测量基于折射率的整体物理性质，而非化学特异性信号，仪器对折射率不同于空气的任何气体均有响应。在本研究受控实验室条件下，载气无挥发性有机物干扰，每次测量序列前均用未污染空气调零，因此交叉干扰不是问题。但需注意在临床或现场部署时，笑气、二氧化碳、消毒剂蒸气、水蒸气和其他挥发性麻醉药可能产生干扰，故本方法适用于组分已知且可控的实验室校准环境。
线性：对42个数据点（7个浓度水平）进行普通最小二乘回归，得到方程Y=1.0101X?0.0155，r2=0.9998。斜率偏差仅1.01%，截距接近零。残差图呈随机零中心分布。Bartlett检验显示方差随浓度增加而增大（χ2=26.354，df=6，p<0.001），但加权回归与普通回归差异极小，表明异方差性实际影响可忽略。
检出限与定量限：在最低可达浓度0.15 vol%下进行10次重复测量，LOD为0.08 vol%，LOQ为0.27 vol%。LOD远低于标准治疗范围（1.0–3.0 vol%），LOQ定义了精确定量测量的下限。
精密度：日内RSD在1、3、5 vol%分别为3.80%、1.01%、0.60%；日间RSD为3.88%、1.00%、0.62%；系统间RSD为2.80%、1.03%、0.40%。所有RSD均远低于5%的接受阈值。
稳健性：将总流量从1.0变化至2.0 L/min（固定目标浓度3.0 vol%），实测浓度为2.96、2.98和3.01 vol%，最大绝对偏差0.05 vol%，RSD范围为1.00%–1.32%，符合≤5.0%的可接受上限。
测量不确定度：采用自下而上GUM法评定。以3 vol%为例，A类标准不确定度为0.0084 vol%，监测仪精度贡献0.0519 vol%（矩形分布），蒸发器和环境温度各贡献0.0038 vol%，其余分量较小，合成标准不确定度约0.055 vol%，扩展不确定度（k=2）约0.11 vol%，相对扩展不确定度约4.8%。全范围扩展不确定度从0 vol%处的±0.004 vol%到8 vol%处的±0.20 vol%，相对扩展不确定度在0.70–8 vol%范围内为6.8%–2.6%。所有0.70–8 vol%浓度均符合EN 1839的不确定度要求。
仪器间比对：四台独立校准的RIKEN F1-21监测仪在1、3、5 vol%目标浓度下的测量均值均落在扩展不确定度带内，证实制备的校准混合物在不同测量单元间具有良好的可重复性和可转移性。
讨论总结：研究验证了基于EN 1839的按需动态蒸发方法用于麻醉气体监测仪校准的可行性和优越性。与传统静态气瓶标准相比，该方法消除了长期存储不稳定性和挥发性卤化剂的表面吸附损失，通过初级物理质量/流量参数提供直接SI计量溯源性，并允许在宽临床范围内连续多点浓度生成。该方法在验证浓度范围内表现出优异的分析性能：线性r2=0.9998，LOD=0.08 vol%，LOQ=0.27 vol%，精密度RSD≤3.88%，无统计学显著系统偏倚。临床相关定量范围0.70–8 vol%内平均回收率101.1%，所有浓度均符合EN 1839的准确度和不确定度要求。方法耐受总流量适度变化，支持常规校准应用的实用性。仪器间验证表明制备混合物在不同监测仪间具有良好的再现性。
研究结论：本研究验证了一种基于EN 1839的稳健、按需动态蒸发方法，用于麻醉气体监测仪的校准和验证。与传统静态气瓶标准相比，该方法具有显著创新优势：消除了挥发性卤化剂长期存储不稳定性和表面吸附损失，通过初级物理质量/流量参数提供直接SI计量溯源性，并允许在宽临床范围内连续、多点浓度生成。该方法为计量机构和临床校准实验室提供了一种经济、高度准确且标准化的参考气瓶替代方案，可作为麻醉监测仪常规质量保证的可靠框架。这些发现支持EN 1839动态蒸发方法作为麻醉气体监测实用校准平台的适用性，尤其是在认证高压气瓶昂贵、运输困难或不易获得的地区。
