《Antioxidants》：Phytochemicals and Irisin as Multi-Target Regulators of Adipose Tissue Browning and Metabolic Reprogramming: Synergies with GLP-1 Pathways
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背景：肥胖是一种多方面的代谢紊乱，其特征是系统性功能障碍，特别是能量稳态受损、慢性低度炎症以及大脑、肠道、脂肪组织和肝脏轴上的线粒体功能障碍。目的：本综述旨在探讨六种关键植物化学物质（小檗碱、白藜芦醇、儿茶素、辣椒素、百里醌和藻蓝蛋白）与运动诱导的肌因子鸢尾素
背景：肥胖是一种多方面的代谢紊乱，其特征是系统性功能障碍，特别是能量稳态受损、慢性低度炎症以及大脑、肠道、脂肪组织和肝脏轴上的线粒体功能障碍。目的：本综述旨在探讨六种关键植物化学物质（小檗碱、白藜芦醇、儿茶素、辣椒素、百里醌和藻蓝蛋白）与运动诱导的肌因子鸢尾素的代谢特性和分子机制，及其在线粒体信号传导和代谢重编程中的作用。证据来源：在包括PubMed、Web of Science和Scopus在内的主要电子数据库中进行了全面的文献检索，以识别相关的机制性、体内和体外研究。结果：所选植物化学物质和鸢尾素均作为多靶点调节因子，调节关键信号通路，包括AMPK、PI3K/Akt/mTOR、SIRT1、Nrf2和PPARγ。这些植物化学物质和鸢尾素可以驱动细胞和组织特异性的代谢重编程，促进白色脂肪细胞的褐变，抑制肝细胞中的从头脂肪生成，并增强骨骼肌细胞中的脂肪酸氧化。这种协同代谢重编程可增强产热并增加能量消耗。结论：通过植物化学物质和鸢尾素共同靶向氧化还原信号和代谢通路，为对抗肥胖提供了强有力的策略。这一整合框架恢复多器官稳态，为靶向代谢疗法奠定基础。
3. 脑–肠–脂肪组织–肝脏轴中关键组织的作用
3.1 肥胖的基本分子和生理机制
肥胖是一种复杂的多因素进行性代谢疾病，涉及遗传、分子、环境和行为因素的相互作用，表现为全身性代谢紊乱、慢性炎症和代谢破坏。能量平衡由脑干和下丘脑调节，情绪化进食则涉及大脑奖赏中枢。肠道激素如胆囊收缩素（CCK）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）通过迷走神经传递饱腹信号以减少饥饿感。肠道介质通过GLP-1信号调节肝脏甘油三酯和关键脂质调节因子，进而影响脂肪细胞脂质蓄积和褐变标志物（如UCP1）的表达。
3.1.1 神经内分泌失调与中枢食欲控制
下丘脑弓状核（ARC）、腹内侧核（VMH）、背内侧核（DMH）和室旁核（PVN）在代谢信号整合和神经内分泌调节中发挥关键作用。营养过剩和高瘦素血症可损害JAK2-STAT3信号，降低血脑屏障通透性，引起内质网应激、炎症和mTOR活性增高，最终导致瘦素抵抗。
3.1.2 脂肪组织重塑与局部炎症
白色脂肪组织是维持代谢平衡的关键内分泌器官。肥胖时，纤维化、免疫浸润和细胞应激导致其功能障碍、慢性炎症和胰岛素抵抗。脂联素减少损害其抑制促炎细胞因子和促进M2巨噬细胞的保护作用。膳食生物活性化合物可通过激活关键产热信号通路诱导白色脂肪组织褐变。
3.1.3 脂毒性及全身代谢并发症
慢性热量过剩导致异位脂肪积累，引发全身性脂毒性和多组织信号改变。脂毒性通过PKC/JNK-1通路激活、线粒体功能障碍和内质网应激促进肝脏胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。
3.1.4 肠–肝–脂肪轴与微生物组破坏
肠道微生物组紊乱降低细菌多样性，通过改变宿主代谢和触发炎症驱动肥胖。肠道屏障功能障碍和代谢性内毒素血症沿肠–肝–脂肪轴引发慢性炎症和全身代谢损伤。
3.2 植物化学物质在轴稳态中的分子靶点
植物化学物质通过靶向AMPK、PI3K/Akt/mTOR、SIRT1、Nrf2和PPARγ等信号通路调节能量平衡和炎症反应。AMPK/SIRT1/PGC-1α轴的激活是细胞能量稳态、表观遗传修饰和转录程序的核心调节枢纽。
3.2.1 脑能量感知与食欲
脑通过神经内分泌信号调节食欲、行为性食物摄入和能量代谢。食欲抑制激素CCK、胰多肽（PP）、PYY和GLP-1减少食物摄入并减缓胃排空。CD36/SR-B2作为长链脂肪酸受体，在舌–肠轴相关的食欲调节中发挥重要作用。
3.2.2 肠道微生物群在能量稳态和器官间串扰中的作用
肠道微生物群通过双向串扰调节能量稳态、炎症、胰岛素抵抗和代谢功能。植物化学物质介导的有益菌株富集可增加短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸盐和乙酸盐的产生，这些SCFAs穿过肠道屏障刺激交感神经系统输出，诱导GLP-1分泌，直接上调脂肪组织中UCP1表达。同时，植物化学物质促进脂肪组织巨噬细胞从促炎M1向抗炎M2表型极化，为鸢尾素和儿茶酚胺驱动的高效白色至米色脂肪细胞转分化创造最佳微环境。
3.2.3 脂肪组织失调、炎症与产热可塑性
脂肪组织具有高度可塑性，在特定条件下白色脂肪细胞可转分化为米色或棕色表型，这一过程依赖线粒体生物发生。UCP1位于线粒体内膜，通过破坏质子梯度将呼吸与ATP合成解偶联以产生热量，是代谢调控的重要治疗靶点。
3.2.4 鸢尾素：运动诱导的肌因子协调组织褐变与全身代谢
鸢尾素是运动诱导的肌因子，作为跨膜蛋白FNDC5的裂解产物，连接体力活动与代谢稳态。鸢尾素通过PGC-1α、PPARγ等下游介质诱导UCP1表达，促进线粒体生物发生和白色脂肪组织向米色或棕色表型转分化。鸢尾素还通过激活AMPK和PI3K/Akt调节肝脏葡萄糖代谢，抑制脂肪生成并对肝脏脂肪变性具有保护作用。
3.2.5 植物化学物质与鸢尾素/GLP-1轴在脂肪褐变中的协同作用
鸢尾素和GLP-1激活平行细胞内信号级联，增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。在人类白色脂肪细胞中，鸢尾素通过ERK和p38 MAPK信号通路上调UCP1表达。小檗碱和百里醌通过AMPK/PGC-1α通路上调内源性FNDC5/鸢尾素表达，辣椒素激活TRPV1信号放大UCP1驱动的产热，白藜芦醇和EGCG则抑制NF-κB介导的慢性炎症并调节PI3K/Akt/PPARγ信号，为鸢尾素驱动的白色至米色脂肪细胞转分化创造许可性微环境。
3.2.6 肝脏脂质转运、胰岛素抵抗与脂肪性肝病
肝脏是碳水化合物、脂质和氨基酸代谢的中心，整合来自胃肠道和脂肪组织的信号。肥胖和胰岛素抵抗导致代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。小檗碱等天然生物活性化合物通过AMPK激活、PPARγ信号和UCP1介导的产热调节肝脏与棕色脂肪组织（BAT）之间的串扰。
4. 具有代谢重编程特性的植物化学物质
4.1 小檗碱：脂解与代谢稳态机制
小檗碱是一种喹啉生物碱，具有抗氧化、抗炎、神经保护和心血管保护作用。它激活AMPK、mTOR、SIRT1/FOXO3、Nrf2等信号通路，诱导脂解和β-氧化，抑制脂肪生成，并通过LKB1-AMPK-TORC2通路抑制糖异生。小檗碱可增加生长分化因子15（GDF15）以减少食物摄入，调节肠道微生物群并增加粪便SCFAs。但小檗碱生物利用度低，且可能引起胃肠道不良反应。
4.2 儿茶素：抗氧化活性与脂质调节
绿茶儿茶素（GTC）是茶的主要生物活性化合物，其中表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）抗氧化活性最高。EGCG激活AMPK通路，调节能量稳态，通过Nrf2/HO-1抗氧化防御系统减轻高脂饮食诱导的MASLD，并抑制NF-κB依赖的炎性细胞因子转录。
4.2.1 能量消耗与脂毒性调节
绿茶增加能量消耗和脂肪氧化。EGCG通过AMPK通路发挥核心调节作用。EC抑制肝细胞脂质积累、炎症和凋亡，降低氧化应激。酸热处理的儿茶素以H
+依赖机制抑制脂肪酸合成酶（FAS）复合物。EGCG和牛磺酸通过抑制脂质合成酶活性协同调节脂质代谢。
4.2.2 脂肪细胞分化与表型褐变调节
EGC剂量依赖性抑制脂肪生成，并增加成熟脂肪细胞中脂联素和UCP1转录。儿茶素和咖啡因联合处理抑制甘油-3-磷酸脱氢酶（GPDH）活性和脂质积累，同时增加产热，使3T3-L1脂肪细胞从白色向米色表型转化。
4.3 辣椒素：TRPV1激活与产热诱导
辣椒素是红辣椒中的主要生物活性化合物，特异性作用于香草酸受体1（TRPV1）。辣椒素通过TRPV1通道依赖性增加细胞内Ca
2+促进SIRT1表达和活性，触发Ca
2+/钙调蛋白激活蛋白激酶II和AMPK磷酸化，SIRT1依赖性去乙酰化PPARγ和PRDM-16，从而诱导白色脂肪组织褐变。辣椒素还可调节肠道微生物群、恢复肠道屏障功能、上调紧密连接蛋白，并增加BAT中GLP-1分泌。
4.4 百里醌：抗脂肪生成与抗氧化特性
百里醌是黑种草（Nigella sativa）的主要生物活性化合物，具有抗脂肪生成作用。它降低C/EBPβ、C/EBPα和PPARγ表达及GPDH活性，同时增强Nrf2表达、HO-1、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性，调节氧化应激和炎症。
4.5 藻蓝蛋白：微藻防御糖毒性
藻蓝蛋白是螺旋藻中的主要生物活性成分，抑制脂肪生成和脂质生成，下调C/EBPα、PPARγ、aP2、SREBP1、ACC和FAS等关键蛋白。螺旋藻提取物通过AMPKα介导的PRDM16、PGC1α和UCP1上调促进脂肪组织褐变和产热。C-藻蓝蛋白激活AKT/mTOR、IRS-1/AKT和Nrf2信号，降低氧化应激，增加GLUT4表达和胰岛素信号。
4.6 白藜芦醇：热量限制模拟与组织褐变
白藜芦醇是一种多酚化合物，通过AMPK、PPARγ、SIRT、TRP通道、β3-肾上腺素能和FGF21相关信号级联调节白色脂肪组织褐变，并模拟热量限制效应。白藜芦醇可调节肠道微生物群，降低肝脏脂肪变性，使AST、ALT和ALK酶活性正常化。
4.7 植物化学物质的人体研究
系统综述和荟萃分析显示，小檗碱补充可显著降低体重、BMI、腰围和C反应蛋白（CRP）水平，改善胰岛素抵抗和血糖控制。白藜芦醇通过抗炎、抗氧化和抗脂质特性改善超重和肥胖患者的整体代谢特征。绿茶和EGCG通过清除活性氧和下调和NF-κB介导的细胞因子表达减轻肥胖相关炎症疾病。膳食辣椒素摄入通过全身代谢调节和组织水平能量消耗促进体重减轻。百里醌可显著改善肥胖个体的体重、空腹血糖和全身炎症标志物。
4.8 所选植物化学物质与GLP-1/GLP-1R轴的相互作用
小檗碱、EGCG、白藜芦醇和姜黄素可调节GLP-1表达和分泌。辣椒素通过TRPV1激活触发L细胞急性释放GLP-1。小檗碱代谢物通过对抗氧化应激和线粒体功能障碍刺激GLP-1分泌。百里醌选择性靶向并激活肠道咪唑啉受体，刺激糖尿病模型中GLP-1释放。螺旋藻藻蓝蛋白衍生肽通过二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制活性保护内源性GLP-1免受快速降解。EGCG和白藜芦醇通过抑制磷酸二酯酶和提高细胞内cAMP水平直接增强GLP-1R下游信号传导。
4.9 植物化学物质的选择标准
本综述所选植物化学物质基于三项标准：（1）已证实具有诱导白色脂肪组织褐变和UCP1表达的能力；（2）已证明能调节关键代谢信号通路（如AMPK、SIRT1和GLP-1/鸢尾素轴）；（3）具有肥胖管理方面充分记录的人体临床或转化研究数据。
5. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂和多受体共同激动剂
5.1 司美格鲁肽：单一GLP-1R激动作用与药代动力学优化
司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，通过增加UCP-1和SIRT-1依赖性产热通路诱导脂肪组织褐变，激活AMPK/SIRT1/NF-κB信号，抑制食欲并具有抗炎和抗氧化作用。其半衰期延长至160小时，机制包括第8位丙氨酸替换为α-氨基丁酸以抵抗DPP-IV降解，第26位赖氨酸连接C18脂肪酸以结合白蛋白，第34位赖氨酸替换为精氨酸以防止脂肪酸错误结合。
5.2 替尔泊肽：双重GIP/GLP-1受体共同激动
替尔泊肽是首个用于治疗2型糖尿病、肥胖及相关合并症的双重GIP/GLP-1受体共同激动剂，激活AMPK/NF-κB信号通路，减少食欲、体重、脂肪组织重量和腹部脂肪体积，并通过降低胰岛素抵抗相关支链氨基酸和酮酸水平增加胰岛素敏感性。
5.3 瑞他鲁肽：三重GIP/GLP-1/胰高血糖素受体三激动
瑞他鲁肽是靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素受体的三重激动剂，增强胰岛素分泌、优化葡萄糖稳态并改善食欲调节。该药物降低呼吸交换比，增加BAT中UCP1表达，将白色脂肪组织转化为代谢活跃器官，增加脂质氧化并减少炎症。
6. GLP-1受体激动剂与生物活性植物化学物质在AMPK/SIRT1信号传导中的串扰
6.1 小檗碱作为天然GLP-1增强剂和表观遗传调节因子
GLP-1主要由远端回肠和结肠的肠内分泌L细胞以及脑干孤束核（NTS）合成。小
