《Antioxidants》：From Retina to Vasculature: Oxidative Stress as a Common Mechanistic Link Between Age-Related Macular Degeneration and Cardiovascular Disease
编辑推荐：
越来越多的流行病学和实验证据表明，年龄相关性黄斑变性（AMD）和心血管疾病（CVD）共享多种致病机制。其中，氧化应激已成为连接视网膜变性与心血管病理学的最合理联系之一。过量的活性氧和氮物种（RONS）产生，加上抗氧化防御能力的下降，导致脂质过氧化、线粒体功能障
越来越多的流行病学和实验证据表明，年龄相关性黄斑变性（AMD）和心血管疾病（CVD）共享多种致病机制。其中，氧化应激已成为连接视网膜变性与心血管病理学的最合理联系之一。过量的活性氧和氮物种（RONS）产生，加上抗氧化防御能力的下降，导致脂质过氧化、线粒体功能障碍、慢性炎症、补体激活、细胞衰老以及在视网膜和血管系统中均受损的细胞应激反应。值得注意的是，玻璃膜疣（AMD）和动脉粥样硬化斑块（CVD）共享若干分子成分。因此，AMD和CVD可能代表了更广泛的年龄相关的氧化还原稳态和炎症调节紊乱的组织特异性表现。然而，AMD和CVD的共存并不完全，这表明遗传易感性、组织对氧化应激的特异性反应、生物衰老以及细胞弹性的机制影响着疾病的表现。在这篇综述中，研究人员总结了目前将AMD和CVD联系起来的证据，研究了两种疾病共有的氧化应激驱动的分子通路，讨论了新兴的生物标志物和治疗靶点，并强调了关于疾病异质性和因果关系的未解决的重要问题。更好地理解AMD和CVD共有的机制可能有助于制定综合预防策略、改善风险分层，并为年龄相关疾病开发更个性化的治疗方法。
1. 引言
年龄相关性黄斑变性（AMD）和心血管疾病（CVD）是全球老年人群中发病率和致残率的主要原因。尽管影响不同的器官系统——视网膜和心血管系统，但这些疾病共享一些风险因素和病理特征，并由一些共同的机制支撑。这表明AMD和CVD可能并非完全独立的实体，而是在分子和细胞水平上趋同的全身性病理机制的不同表现。氧化应激在AMD和CVD的发病机制中都起着公认的作用。在视网膜这一高代谢活性组织中，氧化应激导致视网膜色素上皮（RPE）功能障碍、光感受器退化和细胞外沉积物（即玻璃膜疣）的积累。同时，氧化应激是血管病理学的核心驱动因素，促进内皮功能障碍、脂质氧化和动脉粥样硬化斑块的发展。除了机制上的相似性，AMD和CVD还共享几个主要风险因素，包括衰老、吸烟、高血压、血脂异常和慢性炎症。此外，重叠的分子通路，包括脂质过氧化、补体激活和线粒体功能障碍，已被认为与这两种疾病有关。尽管人们对氧化应激作为统一机制的兴趣日益浓厚，但其在连接AMD和CVD中的确切作用仍存在重要问题，例如它是作为主要的因果驱动因素、疾病的继发性后果，还是更广泛相互作用网络的一部分。
2. AMD与CVD之间的流行病学联系
临床上，晚期AMD分为干性或新生血管性。新生血管性AMD总是紧随早期AMD之后，其特征是玻璃膜疣的形成。中间阶段AMD的特征是RPE色素沉着不规则。晚期干性AMD，称为地图样萎缩（GA），与光感受器死亡和RPE细胞及脉络膜毛细血管萎缩有关。许多基于人群的研究报告了AMD与各种心血管结局（包括冠状动脉疾病、心肌梗死、卒中和心血管死亡率）之间的关联，但整体证据仍然复杂且有时相互矛盾。纵向队列研究表明，晚期AMD与心血管事件风险增加有关。病例对照研究也证明了AMD与动脉粥样硬化性疾病之间的关联。然而，并非所有研究都得出了相同的结论，一些大型队列分析发现调整年龄和心血管风险因素后关联较弱。通常，晚期AMD比早期疾病观察到更强的关联。这种流行病学关系不完全清楚的原因包括年龄的强烈影响、吸烟等混杂因素、方法学异质性以及种族和地理差异。最被接受的解释涉及共同的危险因素，如衰老、吸烟、高血压、血脂异常、肥胖和糖尿病。这些观察结果促使人们研究视网膜和心血管系统中运作的生物学机制，其中氧化应激是最合理的候选者之一。
3. 氧化应激作为连接AMD和CVD的共同致病框架
氧化应激被认为是AMD和CVD发病机制的核心贡献者。尽管这些疾病影响不同的组织，但它们共享几个生物学特征。共享的分子机制包括氧化损伤、脂质代谢失调、线粒体功能障碍、慢性炎症以及与年龄相关的细胞弹性丧失，这些机制紧密相连，形成一个自我放大的网络。视网膜特别容易受到氧化损伤，因为其代谢活性极高、持续暴露于可见光以及富含易发生过氧化的多不饱和脂肪酸（PUFA）。氧化应激从最早阶段就参与AMD的发病，它不仅仅是视网膜老化的后果，而是积极参与了多个阶段的发病机制。同样，氧化应激在CVD的发生发展中起着重要作用，其最早表现之一是内皮功能障碍。
3.1. 氧化脂质和脂蛋白积累
脂质的氧化修饰是AMD和CVD之间最显著的分子相似性之一。在心血管系统中，RONS诱导低密度脂蛋白（LDL）氧化形成氧化型LDL（oxLDL），后者作为一种强效损伤相关分子模式（DAMP），刺激内皮活化、单核细胞募集、泡沫细胞形成和动脉粥样硬化病变进展。在AMD中，氧化应激也参与了玻璃膜疣的形成，其成分包括氧化修饰的脂质、蛋白质和补体相关分子。重要的是，玻璃膜疣和动脉粥样硬化斑块共享几种分子成分，包括胆固醇、载脂蛋白B（ApoB）、载脂蛋白E（ApoE）、玻连蛋白、补体成分和氧化特异性表位。因此，“副炎症”脂质积聚的概念为连接视网膜变性和动脉粥样硬化性血管疾病提供了一个令人信服的分子框架。
3.2. 线粒体功能障碍
线粒体功能障碍已成为年龄相关疾病的核心驱动因素，可能是AMD和CVD之间最重要的机制联系之一。在AMD中，RPE细胞的线粒体DNA（mtDNA）损伤随年龄增长而逐渐累积。已在AMD患者中描述了视网膜线粒体的结构异常，如肿胀、嵴丢失或破坏、线粒体网络碎片化等。类似的机制已在心血管病理学中被识别。一个特别重要的分子联系可能是线粒体DAMPs（包括mtDNA和心磷脂）的释放，它们激活先天免疫受体，如Toll样受体9（TLR9）和含NLR家族Pyrin域蛋白3（NLRP3）炎症小体。因此，线粒体损伤可能充当连接AMD和CVD中氧化应激与慢性炎症的桥梁。
3.3. 炎症和补体激活
慢性炎症现在被认为是AMD和CVD的主要致病成分。氧化损伤会产生修饰的蛋白质和脂质，被先天免疫系统视为危险信号，引发持续的炎症反应。在AMD中，遗传学研究已经确立了补体系统的作用。补体因子H（CFH）、补体因子I（CFI）、补体成分3（C3）和补体因子B（CFB）基因的多态性显著影响AMD易感性。同样，补体激活越来越多地与动脉粥样硬化有关。oxLDL和凋亡细胞碎片激活血管壁内的补体途径，导致内皮功能障碍和斑块进展。这些观察结果表明，氧化应激和先天免疫激活在AMD和CVD中形成了一个共同的致病轴。
3.4. 细胞衰老与老化
年龄是AMD和CVD最强的风险因素。细胞衰老越来越被视为连接生物衰老与慢性退行性疾病的核心过程。衰老细胞获得一种衰老相关分泌表型（SASP），其特征是释放炎性细胞因子、趋化因子、生长因子、基质金属蛋白酶和RONS。在AMD中，RPE细胞的衰老损害吞噬作用、自噬和线粒体质量控制（mtQC），促进受损蛋白质和脂质的积累。在心血管系统中，衰老影响内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞和免疫细胞，导致动脉僵硬、内皮功能障碍、血管钙化和慢性炎症。氧化应激既是衰老的触发因素也是其结果，产生了一个自我延续的氧化还原失衡和组织退化循环。
3.5. 受损的氧化还原稳态作为一种全身性表型
一些证据表明，年龄相关疾病可能源于跨多个组织的氧化还原稳态的系统性恶化。随着年龄增长，维持细胞氧化还原平衡的保护性途径会衰退，包括细胞抗氧化系统活性降低和核因子E2相关因子2（NRF2）激活受损。同时，与年龄相关的自噬和线粒体自噬功能减退降低了清除受损线粒体和氧化大分子的能力。这种系统性视角为AMD和CVD的共同调控途径提供了合理解释：两者都可能源于维持氧化还原平衡和组织弹性的细胞稳态机制的更广泛失败。
3.6. 共同风险因素汇聚于共享的致病通路
AMD和CVD共享的风险因素，如衰老、吸烟、高血压、血脂异常、肥胖和糖尿病，尽管临床表现多样，但这些暴露和条件汇聚于一小组相互关联的分子通路，涉及氧化应激、线粒体功能障碍、慢性炎症、蛋白质稳态受损和细胞衰老。因此，它们可能促进视网膜和心血管系统的病理变化。共同风险因素并非作为独立的疾病决定因素，而是作为一个以氧化应激、慢性炎症和年龄相关的细胞弹性丧失为核心的统一致病网络的调节因子。
4. 为什么只有某些个体同时患上这两种疾病？
尽管AMD和CVD之间存在实质性的流行病学、分子和病理学重叠，但这两种疾病的共存并不普遍。这表明共同的致病机制本身不足以决定疾病的表现。
4.1. 遗传易感性
遗传因素是AMD和CVD之间可变关系的最可能解释之一。AMD相关基因变异，如补体因子H（CFH）、ARMS2/HTRA1位点等，其效应可能在高度特化的视网膜微环境中尤为突出。而CVD则受调节脂质代谢、血管功能和血压控制的基因强烈影响。一个新兴概念是，遗传变异不仅影响疾病易感性，也影响耐受氧化应激的能力。
4.2. 全身性与局部性氧化应激
全身性氧化应激与组织特异性损伤之间的关系尚不完全清楚。视网膜独特的代谢特性可能会放大氧化应激的后果，使得即使是轻微的全身性扰动也可能对视网膜组织产生不成比例的巨大影响。相比之下，心血管系统暴露于不同的应激源，包括血流动力学力、内皮损伤和慢性血管炎症。因此，尽管氧化应激是一个共同点，但其产生和转化为疾病的机制在不同组织间可能存在很大差异。
4.3. 组织对共同损伤的特异性反应
相同的全身性挑战可以在不同组织中产生截然不同的病理结果。RPE细胞、光感受器、内皮细胞等拥有不同的代谢需求和应激反应程序。例如，RPE细胞严重依赖高效的POS降解，而内皮细胞则主要通过改变一氧化氮信号来应对氧化应激。因此，相同的分子触发因素可能根据细胞环境启动根本不同的病理级联反应。
4.4. 弹性、补偿与生物衰老
年龄相关疾病的发展越来越被视为破坏性过程与保护性机制之间的平衡。涉及NRF2、自噬、线粒体自噬、DNA修复系统和抗氧化酶的保护性途径可以部分抵消氧化应激的有害影响。生物衰老而非时序性衰老的概念在此背景下尤为重要，对AMD、CVD或两者的易感性可能更多地取决于细胞维护系统的累积完整性，而非年龄本身。
4.5. AMD作为全身性脆弱性的潜在标志
在某些情况下，AMD可能反映了超出眼部的更广泛的全身性紊乱。由于视网膜组织可以非侵入性地可视化，AMD常被视为身体其他部位潜在生物学过程的指标。然而，AMD在多大程度上反映了全身性血管老化而非主要是局部视网膜病理仍不确定。目前的证据表明，AMD既不是CVD的简单眼部表现，也不是未来心血管事件的普遍可靠预测指标。
5. 与AMD和CVD相关的生物标志物
对AMD和CVD共有分子机制的实质性重叠激发了对其共有过程生物标志物的兴趣。
5.1. 氧化损伤的生物标志物
脂质过氧化产物如丙二醛（MDA）、4-羟基壬烯醛（4-HNE）、F2-异前列烷和oxLDL的水平升高已在心血管疾病患者中发现，并与AMD的发展和进展相关。DNA氧化修饰的标志物8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）的水平升高已在AMD影响的视网膜组织和CVD患者中检测到。
5.2. 炎症和补体相关生物标志物
C反应蛋白（CRP）是研究最广泛的炎症标志物，其水平升高与CVD风险和AMD都有关联。补体激活片段如C3a、C5a和可溶性C5b-9的循环水平升高与AMD相关，而补体失调也与动脉粥样硬化和血管炎症有关。
5.3. 脂质相关生物标志物
除了常规血脂测量，氧化修饰的脂蛋白和载脂蛋白如oxLDL、ApoB和ApoE水平的改变已在视网膜和心血管病理学中被观察到。脂蛋白(a)（Lp(a)）作为公认的心血管风险因素，其在AMD中的作用研究结果尚不一致。
5.4. 线粒体功能障碍和细胞衰老的生物标志物
循环游离线粒体DNA（cf-mtDNA）作为线粒体损伤和全身性炎症的潜在指标而出现。其他潜在的生物标志物包括线粒体生物能量学受损的指标、改变的mtDNA拷贝数以及与缺陷性线粒体自噬和自噬相关的分子。生物衰老和细胞衰老的标志物，如端粒缩短和SASP因子，也越来越受到关注。
5.5. 新兴的多组学和影像学生物标志物
整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和脂质组学的综合生物标志物方法正受到越来越多的关注。视网膜成像，特别是光学相干断层扫描（OCT）和OCT血管成像，可能提供评估全身性血管老化和心血管风险的独特机会。
6. 治疗意义、预防策略和未来方向
认识到AMD和CVD共享多种致病通路具有重要的治疗和预防意义。
6.1. 抗氧化治疗的教训
在AMD中，年龄相关眼病研究（AREDS和AREDS2）证明特定营养补充剂可以降低特定患者群体中AMD的进展风险。而在大型心血管试验中，抗氧化维生素的结果通常是令人失望或不一致的。
6.2. 靶向线粒体功能障碍和氧化还原信号
旨在保护线粒体功能的策略，如线粒体靶向抗氧化剂、增强线粒体生物发生的化合物和调节线粒体自噬的干预措施，在实验研究中显示出前景。特别关注的是恢复生理性氧化还原信号的治疗方法，例如激活NRF2。
6.3. 抗炎和补体导向的方法
在AMD中，补体抑制已成为一种主要的治疗策略，尤其是针对GA。补体抑制剂（pegcetacoplan（C3抑制剂）、avacincaptad pegol（C5抑制剂））获批用于GA。同样，心血管研究也越来越认识到炎症是一个治疗靶点，通过抑制IL-1β信号传导改善心血管结局的临床研究提供了证据。
6.4. 基于生活方式的预防和全身性风险降低
生活方式干预仍然是减少AMD和CVD负担的最有效手段之一，包括戒烟、规律体育活动和健康的饮食模式。
6.5. 精准医学和生物标志物指导的干预
鉴于AMD和CVD的异质性，未来的管理策略将越来越依赖于生物标志物引导的患者分层。整合遗传信息、循环生物标志物、视网膜成像和心血管表型分型可能有助于识别具有不同分子特征的疾病内型。
7. 结论和悬而未决的问题
累积的证据表明AMD和CVD共享多种致病机制，其中氧化应激是一个特别引人注目的联系。玻璃膜疣和动脉粥样硬化斑块之间的惊人相似性以及共享的炎症和补体通路支持AMD和CVD可能代表更广泛的全身性氧化还原稳态紊乱的组织特异性表现这一概念。然而，只有一部分个体同时患上这两种疾病，这突显了遗传易感性和组织特异性反应的重要性。尽管抗氧化治疗效果不一，但在补体抑制、线粒体生物学和精准医学方面的最新进展为治疗创新提供了新的机会。未来的研究应整合纵向临床研究与先进的分子谱分析，并结合人工智能辅助的视网膜成像分析，以定义超越传统疾病分类的生物学内型。总之，氧化应激为理解AMD和CVD之间的关系提供了一个生物学上合理且经实验支持的框架。
