《Nutrients》：Urinary Concentrations of Non-Nutritive Sweeteners and Breast Cancer: A Case-Cohort Analysis of the Moli-sani Study
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背景：非营养性甜味剂（NNS）是由食品工业开发的化学物质，旨在降低糖和热量摄入的同时保持甜味。流行病学研究提示，NNS摄入可能与包括乳腺癌（BC）在内的某些癌症风险增加有关。然而，现有证据完全依赖于自我报告的膳食信息，而非NNS的客观测量。研究人员在大型Mol
背景：非营养性甜味剂（NNS）是由食品工业开发的化学物质，旨在降低糖和热量摄入的同时保持甜味。流行病学研究提示，NNS摄入可能与包括乳腺癌（BC）在内的某些癌症风险增加有关。然而，现有证据完全依赖于自我报告的膳食信息，而非NNS的客观测量。研究人员在大型Moli-sani研究中检验了女性尿液中NNS浓度与BC风险的关联。方法：采用病例-队列设计，随机选取988名中年女性（平均年龄55±12岁）作为子队列，并与272名新发BC女性（38例绝经前，234例绝经后）进行比较。通过液相色谱-质谱联用法测量基线期（2005-2010年）采集的随机尿样中6种常用NNS（即阿斯巴甜、安赛蜜、糖精、三氯蔗糖、环己基氨基磺酸盐和甜菊糖苷）的浓度（经肌酐校正；μg/mg）。采用适用于病例-队列设计的加权Cox回归模型估计多变量风险比（HR），每种NNS作为二分类变量（存在 vs. 不存在）建模。各项之和产生总尿液NNS评分，范围为0至6，并进一步分为低（0-1）或高（2-5）。结果：尿液中检测到的主要NNS为糖精（E954），占总NNS的77%，其次是甜菊糖苷（E960；11%）。在多变量校正的Cox分析中，无论是个体NNS还是总NNS尿浓度均与总体BC风险无关（高 vs. 低的HR = 1.09；95% CI 0.80–1.48）。然而，三氯蔗糖（E955）的存在与绝经前BC直接相关（HR = 5.90；95% CI 1.44–24.20；p = 0.014），但该估计仅基于38例病例，且不精确。结论：尿液NNS浓度与总体BC风险无关联。观察到的尿液三氯蔗糖与绝经前BC之间的关联应被视为探索性和假说生成性的，需要独立重复验证。
**论文解读：尿液非营养性甜味剂浓度与乳腺癌风险的病例-队列研究**
**一、研究背景与目的**
近年来，全球肥胖和心血管代谢疾病流行与添加糖摄入过多密切相关。饮食因素和肥胖也被认为与乳腺癌（BC）风险相关。非营养性甜味剂（NNS）被广泛用作糖的替代品，以降低能量摄入。然而，关于NNS健康效应的证据并不一致，尤其其与癌症风险的关系仍存争议。国际癌症研究机构已将阿斯巴甜列为可能对人类致癌的物质。既往流行病学研究多依赖于自我报告的膳食摄入，容易产生暴露错分，且无法准确反映来自多种膳食来源的个体NNS暴露。因此，研究人员利用Moli-sani研究这一大型队列，采用病例-队列设计，首次通过尿液生物标志物客观量化多种NNS暴露，探讨其与女性乳腺癌发生风险的关系。
**二、研究方法与技术**
研究基于意大利南部Molise地区的Moli-sani队列（2005-2010年招募，共24,325人）。在基线无癌症且具有完整膳食资料的11,443名女性中，中位随访13.2年期间发生272例新发BC。通过简单随机抽样选出988名子队列成员，与272例BC病例（其中26例与子队列重叠）构成最终分析样本。尿液样本为基线采集的晨起首次尿样，采用液相色谱-质谱联用法检测6种NNS（阿斯巴甜、安赛蜜、糖精、三氯蔗糖、环己基氨基磺酸盐、甜菊糖苷），并以尿肌酐校正（μg/mg）。采用加权Cox比例风险回归模型（Barlow逆概率加权）估计风险比（HR），调整多种潜在混杂因素。另检测血糖、胰岛素、C反应蛋白、白细胞计数、胱抑素C等生物标志物，以探索潜在生物学通路。
**三、主要研究结果**
**1. 尿液NNS分布特征：** 在子队列中，糖精是最主要的尿液NNS，占总浓度的76.7%，其次为环己基氨基磺酸盐（7.9%）和甜菊糖苷（6.0%）。尿液NNS浓度较高的女性往往社会经济地位较低（教育水平、住房拥有率、职业阶层较低），更可能居住在非城市地区，吸烟率更高，BMI更高。
**2. 总NNS与总体BC风险：** 多变量校正后，总尿液NNS评分（高 vs. 低）与总体BC风险无显著关联（HR=1.09；95% CI 0.80–1.48）。个体NNS（阿斯巴甜、安赛蜜、糖精、三氯蔗糖、环己基氨基磺酸盐、甜菊糖苷）的存在与否也均与总体BC风险无关。
**3. 分绝经状态的分析：** 尿液三氯蔗糖的存在与绝经前BC风险显著增加相关（HR=5.90；95% CI 1.44–24.20；p=0.014），但该分析仅基于38例绝经前病例，且经错误发现率（FDR）校正后p值变为0.084，提示结果不稳健。未观察到三氯蔗糖与绝经后BC风险存在关联。其他NNS亦与绝经前或绝经后BC风险无关。
**4. 三氯蔗糖与生物标志物：** 尿液三氯蔗糖浓度与BMI、炎症标志物（CRP、WBC）、血糖代谢指标（血糖、胰岛素、HOMA-IR）或肾功能指标（eGFR、胱抑素C）均无显著关联。
**5. 亚组与敏感性分析：** 额外调整超加工食品摄入后结果未发生实质性改变。按BMI、年龄、家族史进行的亚组分析未显示一致效应修饰。敏感性分析与主分析一致。
**四、讨论与结论**
本研究表明总尿液NNS或个体NNS浓度与女性总体BC风险无明确关联，与部分既往基于膳食问卷的meta分析结果一致。三氯蔗糖与绝经前BC风险的探索性关联需要谨慎解读，并在更大规模的前瞻性研究中独立验证。该关联可能受激素状态影响，但具体生物学机制尚不清楚。研究人员未能通过所检测的代谢、炎症或肾功能生物标志物解释这一关联，提示可能存在其他未测量的通路（如肠道菌群介导的免疫调节）。本研究的优势在于采用客观尿液生物标志物避免回忆偏倚，并使用高效的病例-队列设计；局限性包括单次基线尿样无法反映长期暴露、暴露浓度低且多为二分类、绝经前病例数少、残余混杂等。结论：尿液NNS浓度与总体乳腺癌发病率无明确关联；尿液三氯蔗糖与绝经前乳腺癌风险增加的探索性关联需进一步研究，建议未来研究采用重复生物标志物测量并评估剂量-反应关系及肠道菌群等潜在机制。该论文发表在《Nutrients》。
