《Nutrients》：Vitamin D Status and Response to Calcifediol Supplementation in Term and Preterm Infants with Cholestasis
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背景/目的：胆汁淤积症（cholestasis）婴儿存在维生素 D 状态受损风险，早产（prematurity）的作用尚不清楚。本研究主要目的是描述足月与早产胆汁淤积症婴儿的维生素 D 状态，并判断血清 25-羟基维生素 D（25OHD）浓度是否与胎龄（ges
背景/目的：胆汁淤积症（cholestasis）婴儿存在维生素 D 状态受损风险，早产（prematurity）的作用尚不清楚。本研究主要目的是描述足月与早产胆汁淤积症婴儿的维生素 D 状态，并判断血清 25-羟基维生素 D（25OHD）浓度是否与胎龄（gestational age）、胆汁淤积病因及胆汁淤积活动性的生化标志物相关；次要目的是评估骨化二醇（calcifediol）补充期间血清 25OHD 浓度变化，并识别与随访 25OHD 浓度相关的因素。方法：这项前瞻性观察研究设有同期对照组，胆汁淤积症婴儿与对照婴儿接受评估，包括基线及胆汁淤积症婴儿骨化二醇补充后的血清 25OHD 检测，采用多变量模型评估 25OHD 预测因素。结果：共纳入 127 名婴儿：70 名胆汁淤积症婴儿（39 名足月、31 名早产）与 57 名对照（30 名足月、27 名早产）。胆道闭锁（biliary atresia）见于 21 名（30%）婴儿。38 名（54%）胆汁淤积症婴儿入组前接受骨化二醇：18 名（46%）足月与 20 名（64%）早产；其余 32 名接受维生素 D3 补充。入组并审阅基线 25OHD 后，66 名胆汁淤积症婴儿继续或启动骨化二醇，4 名因基线 25OHD 过高停药。基线 25OHD 在胆汁淤积症与对照间相似（34.81±21.33 vs 31.55±10.14 ng/mL；p=0.261）；但胆汁淤积症组维生素 D 缺乏（<20 ng/mL）更常见（p<0.05），25OHD>50 ng/mL 也更多（18.6% vs 3.5%；p<0.05）。13 名 25OHD>50 ng/mL 婴儿中 11 名（84.6%）用过骨化二醇，仅 3 名超过 100 ng/mL。骨化二醇剂量每增 1 μg/kg，预期基线 25OHD 高 15.7%。随访时早产与足月 25OHD 相近（44.15±20.36 vs 45.73±18.77 ng/mL；p=0.737）；但胆汁淤积症婴儿中 <30 ng/mL 与 >50 ng/mL 仍存在。基线 25OHD 与累计骨化二醇暴露和随访 25OHD 相关。结论：胆汁淤积症婴儿维生素 D 状态高度可变；累计骨化二醇暴露与更高 25OHD 相关，但异质性反应要求监测与个体化剂量调整。
研究背景：胆汁淤积症（cholestasis，胆汁形成或流出障碍导致结合胆红素及胆汁成分蓄积）在婴儿期涵盖异质性疾病群。胆汁淤积会扰乱脂质消化及脂溶性维生素（fat-soluble vitamins，包括维生素 A、D、E、K）吸收，而肝脏参与维生素 D 的羟化与储存，因此该类婴儿易发生维生素 D 状态异常。维生素 D 缺乏会影响钙磷稳态、骨骼矿化及骨健康，并与早产儿相关并发症存在潜在关联。现有证据多聚焦足月胆道闭锁（biliary atresia，BA）患儿，早产儿合并胆汁淤积的数据有限且不一致；指南虽建议监测脂溶性维生素，但最佳剂量、目标血清水平及安全阈值，尤其早产儿，尚未明确。标准方案用于足月儿可能不足，也可能因药代动力学改变和器官不成熟而增加早产儿过量风险。因此，研究人员开展本研究以表征足月与早产胆汁淤积症婴儿维生素 D 状态，分析其与胎龄、病因及胆汁淤积生化标志物的关系，并评估骨化二醇（calcifediol，已完成 25-羟化步骤的维生素 D 代谢物）补充后的浓度变化与随访影响因素。该研究发表于《Nutrients》。
主要技术方法：研究人员在波兰华沙 Children’s Memorial Health Institute 新生儿及婴儿新生儿学与重症监护科开展前瞻性观察研究并设同期对照组；按结合胆红素>1.0 mg/dL 纳入胆汁淤积症组，对照为结合胆红素<1.0 mg/dL，校正年龄<3 个月。收集临床与营养资料，血清 25-羟基维生素 D（25OHD）用全自动电化学发光免疫法（ECLIA）测定；统计采用 R 与 RStudio，连续正偏态变量用 Gamma 分布广义线性模型（GLM）与 log 连接，分类变量用卡方或 Fisher 精确检验，累计骨化二醇暴露按日剂量×天数为指标，并用赤池信息准则（AIC）比较暴露定义。
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结果（Results）
3.1 研究人群特征（Characteristics of the Study Population）：研究人员纳入 127 名婴儿，胆汁淤积症组 70 名、对照 57 名；两组平均胎龄、出生体重、入组产后月龄、1 分钟 Apgar 无显著差异，但胆汁淤积症组基线体重更低。胆汁淤积起病平均 14.53±18.06 天，足月晚于早产；胆道闭锁占 30%，足月比例高于早产（38% vs 19.3%，p=0.08）。超声胆囊异常与陶土色便几乎仅见于胆汁淤积症组。
3.2 基线维生素 D 状态与补充（Baseline Vitamin D Status and Supplementation）：基线平均 25OHD 两组无显著差异；但按补充类型分层后，骨化二醇组 25OHD 高于维生素 D3 组与对照。胆汁淤积症组维生素 D 缺乏（<20 ng/mL）为 22.8%，对照为 5%；>50 ng/mL 在胆汁淤积症组为 18.6%（其中 84.6% 曾用骨化二醇），对照为 3.5%；>100 ng/mL 者 3 名，但缺钙磷与症状数据不能判毒性。多变量模型中，独立预测因素是研究分组与骨化二醇；对照预期 25OHD 高 22.1%，骨化二醇每增 1 μg/kg 预期 25OHD 高 15.7%；胎龄无独立关联。
3.3 随访维生素 D 状态与补充（Vitamin D Status and Supplementation at Follow-Up）：随访时早产膳食维生素 D3 摄入仍高于足月，但达标（30–50 ng/mL）比例相近（41% vs 35.4%）。在 66 名骨化二醇治疗婴儿中，基线 25OHD 与入组后累计骨化二醇暴露独立预测随访 25OHD；累计暴露对数化后翻倍，随访 25OHD 约高 19.87%。胎龄调整后无独立关联。探索性分析显示 GGTP（γ-谷氨酰转移酶，gamma-glutamyl transferase）活性变化与累计暴露存在 p=0.054 的边缘交互：GGTP 增高时骨化二醇暴露对 25OHD 的正关联可能减弱，属假设生成。
讨论（Discussion）总结：研究人员指出胆汁淤积症婴儿维生素 D 状态呈双向异质——既可见持续缺乏，也可见过高 25OHD，尤其骨化二醇使用者；这与肝病人群中骨化二醇不经肝脏 25-羟化、升 25OHD 更快有关，但观察性设计不能证明疗效优于维生素 D3。早产虽生物学上更易缺乏，但因样本小、早产组摄入更高且更常用骨化二醇，调整后被掩盖，故胎龄未显独立预测。现有文献报道 BA 缺乏率 61–88%，本研究较低源于人群异质与骨化二醇使用。作者强调不能仅靠 25OHD 判断代谢性骨病，需联合 PTH、钙、磷、碱性磷酸酶（ALP）及骨转换标志物。累计骨化二醇暴露是随访 25OHD 的关键决定因素，但 GGTP 交互未达显著，提示胆汁淤积生化活动可能影响反应，需大样本验证。研究局限包括早产数少、未用疾病严重度量表、未系统评估依从性与遗传代谢因素、累计暴露仅含入组后时段。
结论（Conclusions）翻译：胆汁淤积症婴儿的维生素 D 状态在足月与早产婴儿中均高度可变，胎龄成熟度与 25OHD 浓度无独立关联。累计骨化二醇暴露与更高的随访 25OHD 浓度独立相关；然而，观察性、非随机设计不能用于直接比较骨化二醇与维生素 D3 补充的疗效。探索性分析提示，随着 GGTP 活性增加，累计骨化二醇暴露与随访 25OHD 浓度的正关联有减弱趋势，但交互未达统计学显著（p=0.054）。25OHD 浓度的显著个体间变异支持定期监测与补充方案个体化调整。但样本量有限且未全面评估疾病严重程度，无法得出胆汁淤积严重程度与维生素 D 状态之间有临床意义的关联。
