《Nutrients》：Iron Deficiency and Human Brain Electrophysiology Across the Lifespan: A Systematic and Mechanistic Review of Resting EEG, Event-Related Potentials, and Treatment Responsiveness
摘要
引言：铁对脑能量代谢、神经递质合成、髓鞘形成及神经发育至关重要。因此，即使在明显贫血发生之前，铁缺乏也可能损害脑功能。本系统性与机制性综述整合了生命周期中铁缺乏相关的脑电图（EEG）发现，并评估了铁治疗后的电生理学变化。
材料与方法：研究人员检索了PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science、Embase、PsycINFO及Google Scholar，检索时间从建库至2026年7月。采用EEG、定量EEG（qEEG）、任务相关振荡、事件相关电位（ERP）或皮层诱发电位考察铁缺乏或缺铁性贫血（IDA）的人体研究构成核心证据基础。另有两项关于慢性肾脏病相关贫血或混合病因贫血的研究作为情境证据保留，以帮助区分铁特异性电生理效应与普遍与贫血严重程度及携氧能力降低相关的异常。偏倚风险采用RoB 2和ROBINS-I评估。由于存在显著异质性，研究结果采用叙述性综合。
结果：共保留30篇报告进行叙述性综合，覆盖从新生儿期至成年期的人群。其中28篇构成核心铁特异性证据基础，另2篇作为情境性贫血证据单独分析。铁缺乏通常与慢波活动增加、α活动减少、感觉及认知加工延迟、P300和N2潜伏期延长、额叶α不对称性改变以及相关刺激与非相关刺激区分能力受损相关。P300波幅降低的一致性较低，但在严重贫血、高认知负荷任务及婴儿期缺铁性贫血后有所观察。铁补充改善了部分频谱及ERP结局，但恢复情况不一，部分异常在血液学指标纠正后仍持续存在。解释受到异质性诊断标准、小样本、不一致的EEG方法、残余混杂、偏倚风险不一以及因重叠纵向队列或母试验导致的报告部分非独立性限制。情境性贫血研究的发现未被解释为铁缺乏效应的直接证据。
结论：铁缺乏可能通过损害能量代谢、神经递质传递、髓鞘形成及突触发育，扰乱神经活动的时间、同步化及成熟过程。EEG可能有助于检测功能性脑改变并监测治疗反应，但目前尚无法确立特定的电生理学生物标志物。
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引言
铁缺乏是全球最普遍的微量营养素缺乏症，在低收入和高收入国家均构成重要的公共卫生问题。其范围从铁储备耗竭和铁限制性红细胞生成，到铁缺乏性贫血（IDA），即铁供应不足以维持正常血红蛋白合成时出现的状态。主要病因包括膳食摄入不足、生长或妊娠期生理需求增加、胃肠道吸收受损及慢性失血。当炎症和铁调素介导的隔离限制储备铁的动员和利用时，也可能发生功能性铁缺乏。该状况在婴儿期、儿童期、青春期、妊娠期及月经期女性中尤为常见，原因是生理需求增加或反复失血。
铁缺乏的后果不仅限于血红蛋白合成和氧运输受损。铁对线粒体能量代谢、神经递质合成、髓鞘形成及正常神经元发育至关重要。铁依赖性过程参与细胞能量产生、突触传递、神经元可塑性、多巴胺能功能以及少突胶质细胞和白质的成熟。这些功能在胎儿发育、婴儿期和儿童早期尤为重要，因为该时期神经发生、突触发生、海马成熟和髓鞘形成尤为活跃。因此，在敏感发育期发生长期或严重铁缺乏，即使在全身铁状态改善后，仍可能与神经功能的持续性改变相关。
铁缺乏还与注意力、学习、记忆、精神运动发育、语言及更广泛的认知功能损害相关，尽管这些效应的程度和持续性因年龄、缺乏的严重程度和持续时间、营养和社会经济因素及研究设计而异。前瞻性和干预性研究表明，铁状态的改善可能有利于部分铁缺乏人群的注意力、记忆、学习效率和加工速度。母体缺铁性贫血还与母体认知和情感功能及母婴互动的改变相关。这些发现提示，铁缺乏对神经系统的影响可能既涉及可逆的功能性紊乱，也涉及持续性改变，尤其是在关键发育期发生的缺乏。
脑电图（EEG）提供了一种非侵入性的脑电活动测量手段，具有高时间分辨率，可在整个生命周期使用。静息态EEG和定量EEG（qEEG）可评估自发振荡活动，包括频谱功率和慢化；而任务相关EEG和事件相关电位（ERP）则提供关于感觉、注意、记忆和高级认知加工的信息。因此，电生理学测量可能检测到常规临床或行为评估未必能捕捉的功能性改变。频谱活动、振荡组织或ERP波幅和潜伏期的变化，可提供关于神经加工时间、效率和组织的补充信息。
尽管对铁缺乏的认知、发育和行为后果已有广泛研究，但其对人类脑电生理学的影响尚未在生命周期中得到全面综合。现有研究涵盖新生儿、婴儿、儿童、青少年和成人人群，并采用异质性方法，包括常规EEG、静息态qEEG、任务相关振荡、感觉诱发电位和认知ERP。铁缺乏的定义和严重程度、贫血的存在、发育阶段、EEG方法和认知范式的差异，使得难以确定哪些电生理学发现是可重复的，哪些可能特定于某些人群或实验条件。此外，电生理学异常是否在铁治疗后改善，以及部分改变是否在血液学恢复后仍持续存在，仍不清楚。
因此，本系统综述旨在综合生命周期中铁缺乏相关电生理学改变的人类证据，包括静息态和定量EEG、任务相关振荡活动、感觉诱发电位和认知ERP。研究人员还考察了铁补充或铁缺乏纠正后的变化，并考虑了现有证据的方法学质量和偏倚风险。特别关注电生理学发现在不同发育阶段的一致性、铁特异性效应与可能涉及贫血的异常之间的区分，以及电生理学测量在检测或监测铁缺乏相关功能性脑改变方面的潜在价值。
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材料与方法
2.1. 综述设计与报告框架
本系统综述旨在识别、评估和综合考察铁缺乏与使用脑电图测量的脑电生理活动之间关系的人体研究。综述涵盖从新生儿期至成年期不同生命阶段与铁缺乏、铁耗竭和缺铁性贫血相关的电生理学改变。特别关注静息态和常规EEG异常、定量EEG指标、任务相关振荡活动、事件相关电位，以及铁补充或铁缺乏纠正后电生理学结局的变化。
综述按照《系统综述和荟萃分析优先报告条目2020指南》进行和报告。在最终综合之前，预先确定了资格标准、检索概念、数据提取类别、偏倚风险程序和证据综合方法。研究选择过程采用PRISMA流程图记录。
2.2. 资格标准
符合核心综合纳入标准的研究需：（1）纳入人类参与者；（2）评估铁缺乏、缺铁性贫血或铁状态生物标志物；（3）使用头皮EEG、定量EEG、事件相关电位或皮层诱发电位评估脑电生理学；（4）报告与铁状态或铁治疗相关的可解释电生理学结局。合格设计包括观察性研究以及随机或非随机干预研究。排除非人类研究、非原创出版物、病例报告、仅会议出版物、无皮层EEG来源结局的研究以及无法确定铁相关暴露的研究。
铁缺乏可使用血清铁蛋白、血清铁、转铁蛋白饱和度、可溶性转铁蛋白受体、总铁结合力、体内铁、锌原卟啉与血红素比值、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白或血液学和生化指标的组合来定义。证据根据铁状态定义的特异性进行分类。使用生化指标确认铁缺乏或缺铁性贫血的研究被归类为经确认的铁特异性证据。当原始研究者确定铁缺乏是贫血的主要或可能病因时，即使铁蛋白或其他生化指标不可用，使用基于血红蛋白的贫血分类的研究也被保留为可能的铁相关证据。缺乏生化确认的情况在数据提取中记录，在偏倚风险评估中考虑，并反映在赋予发现的解释权重中。
另外两项不符合核心铁特异性综合标准但保留为情境性贫血证据的报告。一项考察了与慢性肾脏病相关的严重贫血，另一项纳入了混合贫血人群，其中缺铁性贫血占相当比例，但无法获得亚组特异性EEG发现。保留这些报告是因为它们提供了关于贫血严重程度、血红蛋白浓度、脑氧限制与电生理学异常之间关系的相关信息。它们不被视为报告中的EEG改变由铁缺乏特异性引起的证据。
合格研究设计包括随机对照试验、非随机补充研究、前瞻性和回顾性队列研究、病例对照研究、横断面比较、纵向发育研究和考察铁生物标志物与EEG指标之间关联的相关性研究。当研究评估口服铁、铁强化食品、含铁微量营养素制剂或其他旨在改善铁状态的干预后的电生理学变化时，纳入干预研究。当研究报告治疗后的纵向EEG变化或铁生物标志物与电生理学结局之间的关联时，不要求研究必须包含健康对照组。
合格EEG结局包括δ、θ、α、β和γ频段的绝对和相对频谱功率；峰值频率和振荡功率；非周期频谱参数；额叶α不对称性；EEG慢化；背景组织；阵发性或其他常规EEG异常；任务相关振荡反应；以及ERP波幅、潜伏期、形态、地形或条件区分。当皮层生成的听觉和视觉诱发电位源自头皮EEG时纳入。行为和认知发现作为次要结局，在与电生理学结果同时报告时提取。
2.3. 信息来源与检索策略
在PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science核心合集、Embase、PsycINFO和Google Scholar中进行了系统性文献检索。检索覆盖各数据库从建库至最终检索日期。数据库特异性检索于2026年7月1日执行。对参与者年龄、性别、地理位置或发表年份无限制。结果限于英文出版物。
检索策略将描述铁缺乏或缺铁性贫血的术语与描述EEG和脑电生理学的术语相结合。由于数据库界面在受控词表、字段代码、短语检索和布尔语法方面存在差异，策略为每个数据库分别翻译，而非应用单一相同的检索字符串。
2.4. 研究选择
研究选择分两个阶段进行。首先，根据预定资格标准筛选标题和摘要。在此阶段排除明显未考察铁缺乏、未使用EEG或相关皮层电生理学方法、涉及非人类模型或代表非原创出版物的记录。然后检索并评估可能相关文章的全文。在全文筛选中，特别注意定义铁状态的方法、贫血的病因、电生理学测量的类型和解剖水平、原始经验数据的存在以及可解释EEG结果的可获得性。
筛选由两名评审员独立进行。去除重复记录后，根据预定资格标准筛选所有唯一记录的标题和摘要。然后为所有被认为可能符合条件的记录寻求全文报告。所有检索到的全文报告均独立评估，并记录每篇在此阶段排除的报告的具体排除原因。筛选阶段的任何分歧通过讨论和重新检查相关记录或报告解决；无法达成共识时咨询第三名评审员。
2.5. 数据提取
使用为本综述开发的标准提取表提取数据。收集的信息包括：一般研究特征；参与者特征；铁状态评估；干预特征；EEG采集和预处理；电生理学结局；行为和认知结局；关联和治疗效应；方法学信息；证据分类。对于分类为情境性贫血证据的研究，特别注意贫血的病因、铁蛋白浓度、炎症或肾脏疾病、治疗方式以及是否单独报告缺铁性贫血参与者的EEG发现。
使用招募环境、入组时间、参与者特征、基线和随访年龄、干预分配以及原始出版物中对母队列或试验的描述评估潜在队列重叠。来自相同或部分重叠母队列的报告在表2中分配了共同的队列重叠标识符。当出版物涉及不同的发育时间点、电生理学范式、结局或随访期时予以保留。然而，来自相同母队列的报告不被视为独立重复，即使因流失、EEG数据可用性、年龄特异性随访或范式特异性纳入标准导致分析的样本不同。
2.6. 结局
主要结局是铁状态与人类脑电生理活动之间的关联。这包括铁缺乏与铁充足参与者之间的差异、连续铁生物标志物与EEG指标之间的关联，以及铁状态改善后EEG结局的变化。
为综合目的，电生理学结局分为四大类：（1）静息态和常规EEG；（2）频谱和任务相关振荡活动；（3）ERP和皮层诱发电位测量；（4）铁治疗的电生理学反应。
主要结局领域包括：静息态EEG频谱活动；常规EEG异常和背景组织；额叶α不对称性；任务相关α、θ、β和γ活动；早期感觉和注意ERP成分，包括P1、N1/N100、P2/P200和N2/N200；后期认知ERP成分，特别是P3/P300；识别记忆和晚期慢波反应；习惯化、新异性检测、刺激辨别和听觉或视觉识别反应；以及铁补充后电生理学正常化、部分恢复或持续存在。
次要情境结局是贫血严重程度或血红蛋白浓度与脑电生理活动之间的关系，见于未确认或无法分离铁缺乏的研究。该结局仅用于评估涉及携氧能力降低的额外贫血依赖性机制的合理性，不用于推断铁特异性效应。
2.7. 偏倚风险评估
偏倚风险使用适合每项研究设计的工具评估。随机对照试验使用Cochrane偏倚风险2工具评估。非随机干预研究和观察性研究使用非随机干预研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）评估。由于ROBINS-I最初为非随机干预研究开发，其领域针对纯观察性暴露研究进行操作化调整，其中自然发生的铁状态而非研究者分配的干预构成感兴趣的暴露。此调整用作铁状态–EEG关联有效性的结构化基于领域的评估，不暗示铁缺乏代表干预。
特别关注年龄、性别、社会经济地位、营养状态、炎症、贫血严重程度、共病营养缺乏、发育风险因素、药物使用、神经系统疾病和铁缺乏根本原因等潜在混杂。EEG特异性关注包括行为状态控制不足、非盲结局评估、无伪迹试验数量少、不可用EEG记录导致的高流失率、不一致的预处理、非标准频段定义、选择性电极报告和EEG多重比较校正不足。
偏倚风险判断由两名评审员独立进行，分歧通过讨论解决。研究不因其偏倚风险分类而被排除；相反，偏倚风险直接纳入叙述性综合的解释权重中。未应用数值质量评分或正式统计权重。方法学关注较少且较不严重、具有生化确认的铁缺乏、适当对照组或随机设计的研究发现被赋予更大的解释权重。
2.8. 数据综合
由于显著的临床和方法学异质性，定量荟萃分析被认为不合适。因此进行了结构化叙述性综合。首先根据参与者特征、研究设计、铁状态定义和EEG范式总结发现。然后将电生理学结果分组为概念相关领域。治疗研究单独检查，以确定电生理学异常是否在铁状态纠正后改善。区分完全正常化、部分正常化、持续异常和延迟治疗效应的证据。
证据根据铁状态评估的特异性分层综合。偏倚风险构成该层次的额外水平。因此，综合不使用简单投票计数。具有严重偏倚风险的研究发现对整体解释的贡献小于由更好对照或随机研究支持的类似发现，具有严重偏倚风险的研究发现不被视为足以建立铁特异性关联或治疗效应的独立证据。具有严重偏倚风险的研究发现仅在方向性与方法学更强研究一致时才能加强解释；否则保留描述性但不变更该电生理学领域的主要结论。
在评估电生理学发现的重复性、一致性或复制时，独立性单位是母队列而非单个出版物。来自重叠队列的多篇报告可提供跨发育时间点的持续性或跨不同电生理学范式的收敛性证据，但不增加独立重复的数量。因此，诸如“复制”“跨独立研究一致”或“跨队列复发”等术语仅保留给由不同参与者来源支持的发现。
2.9. 综述注册
本综述已在PROSPERO注册（CRD420261458081）。
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结果
图1按PRISMA 2020呈现研究选择过程。检索识别出101条记录。筛选前移除52条重复记录，留下49条唯一记录进行标题和摘要筛选。此阶段排除11条明显不符合资格标准的记录。因此为38条记录寻求全文报告；所有38篇报告均成功检索，无不可用报告。38篇全文报告经资格评估。排除8篇报告：1篇因参与者无铁缺乏，2篇为综述文章，2篇评估脑干而非皮层电生理学参数，1篇仅以海报形式提供，2篇为会议论文。因此保留30篇报告进行完整叙述性综合。其中28篇符合核心铁特异性证据综合标准，2篇保留为情境性贫血证据。
3.1. 参与者特征
纳入叙述性综合的30篇报告代表了人类生命周期中的异质性人群，从新生儿到成人。28篇构成核心铁特异性证据基础，2篇为情境性贫血研究。纳入人群在样本量、发育阶段、性别分布和临床特征方面差异显著。
三组纳入出版物被确定为源自相同母队列或试验，因此完全或部分非独立。研究[37,43]代表来自智利纵向队列的不同ERP分析，该队列考察婴儿期经历过缺铁性贫血的儿童。研究[38,45,55]源自中国浙江省的同一纵向出生队列，在不同年龄使用不同范式检查EEG/ERP结局。研究[51,52]均嵌套在孟加拉国儿童铁补充获益与风险（BRISC）随机试验的神经认知子研究中，分析了不同EEG结局，可用样本部分不同。这些出版物因贡献了不同的发育、范式或结局信息而保留，但不被视为独立重复。
相当比例的证据涉及胎儿、新生儿和儿童早期铁状态。新生儿和幼儿研究使用不同生化指标检查铁状态，包括铁蛋白和锌原卟啉与血红素比值，纳入无显性贫血的铁缺乏婴儿和缺铁性贫血婴儿。多项纵向研究检查了婴儿期至儿童后期的电生理学结局，允许评估早期铁缺乏的发育关联。
学龄儿童和青少年也在观察性和干预性研究中得到代表。这些人群包括有或无贫血的铁缺乏儿童以及参加膳食或铁补充干预的参与者。成人研究主要在年轻女性中进行，尽管部分研究也纳入男性和混合性别成人样本。成人人群包括无贫血的铁缺乏参与者以及临床定义的缺铁性贫血个体。
用于定义铁状态的标准在各研究间差异显著。研究者使用血清铁、铁蛋白、锌原卟啉与血红素比值、血红蛋白或生化和血液学指标的组合，阈值因年龄和研究环境而异。因此，综述人群范围从铁储备耗竭且血红蛋白正常的个体到严重、临床明显的缺铁性贫血患者。
3.2. EEG范式
纳入研究使用了广泛的电生理学范式，反映参与者年龄、认知能力、研究目标和铁缺乏假定神经学后果的显著差异。方法可分为五大类：静息态或自发EEG、任务相关频谱EEG、认知事件相关电位、婴儿识别记忆和习惯化范式以及视觉诱发电位。部分研究结合了多种方法，最常见的是静息态定量EEG与听觉P300范式的组合。记录电极数量从单个活动位点或有限中线蒙太奇到高密度64或128通道系统不等。
静息态和自发EEG范式在不同发育阶段用于评估持续脑活动的组织、频率组成和成熟度的改变。在学龄儿童中，定量EEG用于检查常规频段的绝对和相对功率，而成人缺铁性贫血研究将静息态定量EEG与常规EEG评估相结合，部分研究在治疗后重复测量。婴儿研究需要发育适应的记录，包括自发睡眠EEG和儿童被动观看中性视觉显示时获得的静息记录。
任务相关频谱EEG在两项研究中用于检查铁状态是否影响情绪或认知需求变化期间的皮层振荡活动。在婴儿中，记录高密度EEG，涵盖中性、积极互动和社交挑战条件，分析聚焦于婴儿特异性额叶α不对称性。在成人中，在逐渐增加的认知工作负荷期间评估频谱EEG，允许将振荡活动变化与行为表现和代谢需求一起考虑。
认知ERP构成最大的范式组，用于检查信息加工的多个阶段，包括感觉编码、注意分配、记忆更新、反应抑制和执行控制。最常用的范式是听觉oddball任务，应用于儿童、青少年和成人铁缺乏或贫血研究。这些研究主要检查P300成分，部分研究也评估早期N100、P200和N200成分。
工作记忆加工使用视觉Sternberg型记忆搜索任务在学龄儿童中检查。该范式比较较低和较高记忆负荷，允许评估ERP反应与铁状态和补充的关系。执行控制使用视觉任务切换范式在高密度EEG下检查。反应抑制在智利纵向研究中使用Go/No-Go范式检查，分析聚焦于反应抑制期间的N2和P300反应。
更广泛的认知电池用于卢旺达和印度的膳食干预研究。这些范式结合了加工速度、注意力、反应抑制、工作记忆、识别和执行控制的测量与连续EEG记录。错误监测和反馈加工在高密度EEG研究中使用强化视觉类别学习范式检查，评估基于规则和信息整合学习期间的错误相关和反馈相关ERP成分。
识别记忆和习惯化范式在新生儿和婴儿研究中尤为突出。这些研究使用听觉和视觉刺激评估熟悉与新异信息之间的神经分化，包括母语声音、面部识别和被动听觉游走oddball范式。在新生儿中，使用听觉ERP检查对母语与陌生声音的反应，而婴儿面部识别研究聚焦于Nc和晚期慢波反应。学龄期词汇识别研究检查了旧–新识别期间的FN400和P300反应。孟加拉国习惯化研究使用被动听觉游走oddball范式评估新异声音的神经辨别和对重复刺激反应的衰减。
视觉诱发电位在两项涉及缺铁性贫血婴儿和幼儿的研究中检查。两项研究均使用单眼视觉刺激，评估刺激诱发波形潜伏期作为视觉通路传导和成熟度的指标。主要结局是VEP时间延迟而非自发皮层活动或高级认知加工的改变。
3.3. EEG频谱功率和振荡活动
评估静息态和任务相关EEG的研究一致表明铁缺乏相关的振荡活动改变，尽管效应的方向和幅度因年龄、贫血状态、记录条件和分析方法而异。最复现的模式是慢波活动增加，特别是δ和θ频段，伴随若干发育组中α活动减少或改变。
在无显性贫血的铁缺乏学龄儿童中，观察到广泛皮层区域绝对θ功率增加，而绝对δ功率在额叶部位尤为升高。在缺铁性贫血婴儿中也报告了类似的δ和θ活动增加以及α功率降低。在后一项研究中，四个月铁补充后θ活动减少、α功率增加，大多数治疗婴儿随后落入实验室定义的正常EEG范围。这些发现提示慢波活动增加可能代表发育期铁缺乏相对复现的电生理学特征，但现有证据未确立统一的频谱特征。
α组织的改变也有报告，但发现不如慢波活动一致。低铁蛋白年轻女性在F3处显示比铁充足对照更大的额叶α功率，而持续铁缺乏婴儿显示额叶α不对称性改变，主要与右侧额叶α功率降低相关。在认知要求高的视觉任务中，铁缺乏女性还显示随刺激复杂性增加更大的α抑制和减弱的任务相关θ和γ反应。
治疗研究提供了部分收敛但非统一的振荡活动正常化证据。在成人缺铁性贫血中，铁治疗后多个后部和颞部区域δ、θ、β和宽带功率降低，但原始报告包含部分频谱变化方向的内部不一致性。该研究因使用非对照前后设计被判断为存在严重混杂风险。因此，表面上的频谱正常化被视为低置信度支持性证据而非铁特异性治疗效应的证明。在幼儿随机试验中，铁补充相对于安慰剂增加了中央μ-α功率，而大多数其他频谱指标不受影响，且该效应在补充后九个月不再明显。
3.4. P300潜伏期和波幅
P300反应在听觉和视觉oddball范式、工作记忆任务、词汇识别程序和Go/No-Go范式中检查。现有研究中，P300潜伏期延长是最复现的发现，而P300波幅变化一致性较低，似乎取决于铁缺乏或贫血的严重程度、任务需求和发育阶段。
P300潜伏期延长在缺铁性贫血儿童、缺铁性贫血年轻女性和严重缺铁性贫血成人中报告。多项研究中，较长潜伏期与较低血红蛋白或血细胞比容相关，部分队列中与较低铁蛋白或血清铁浓度相关。然而，组间差异的幅度和统计显著性在各研究间不同。例如，一项贫血女孩研究尽管血细胞比容与P300潜伏期之间存在负相关，但未识别出统计学显著的组间差异。
P300波幅显示更大异质性。波幅在多项涉及轻度至中度贫血儿童或年轻女性的研究中保持，而严重缺铁性贫血、无贫血铁缺乏儿童在视觉目标检测期间以及更高工作记忆负荷条件下观察到降低。较小P300波幅在智利纵向队列的两项分析中报告，该队列在婴儿期缺铁性贫血后约10年评估。由于这些报告使用不同认知范式检查重叠参与者，其一致性代表队列内收敛而非两次独立重复。
治疗相关P300参数变化也不一致。部分研究铁补充与P300潜伏期缩短或正常化相关，而其他研究中延长潜伏期在治疗后持续。P300波幅在多项研究中铁治疗后增加，但其他研究中基本不变。重要的是，随机儿科研究显示铁治疗组P300潜伏期改善，但安慰剂组也观察到部分缩短，提示重复测试或其他非特异性因素可能促成观察到的变化。
3.5. 早期和中间ERP成分：N1、P2和N2
早期和中间ERP成分与铁缺乏的关联具有异质性，最清晰的复现发现涉及N2潜伏期延长。相比之下，N1和P2测量因发育阶段、任务特征和治疗状态而异。
N1发现在各研究间不一致。成人缺铁性贫血中，铁治疗后N1波幅增加，而青少年铁生物强化食品干预与多项注意和记忆任务中N1波幅变化相关。在安慰剂对照儿科研究中，N1潜伏期在铁治疗组和安慰剂组中均类似缩短，提示观察到的变化非铁补充特异性。新生儿研究在选定听觉条件下也报告N1/P2相关反应改变，但这些发现因铁缺乏定义和刺激类型而异。
P2发现同样异质。成人缺铁性贫血中铁治疗后P2波幅增加，而新生儿在简单听觉刺激期间未观察到显著P2差异。在胎儿–新生儿铁缺乏婴儿中，声音加工条件下报告P2波幅和半球组织改变，尽管部分关联在应用替代生化铁缺乏定义时减弱。
N2潜伏期显示更一致的模式。严重缺铁性贫血成人和婴儿期缺铁性贫血病史后约10年评估的儿童中观察到N2潜伏期延长。成人中，一项研究铁治疗后N2潜伏期缩短，另一项中仍延长。在儿科安慰剂对照研究中，N2潜伏期和波幅未受补充显著影响。
3.6. 识别记忆成分：Nc、FN400和慢波活动
识别记忆范式在多个发育人群中提供了熟悉与非熟悉刺激电生理学分化改变的证据。然而，部分表面独立的观察源自同一纵向参与者来源。跨独立队列，更广泛的模式涉及熟悉与新异刺激分化的缺失、延迟或发育非典型，尽管效应的方向和空间分布因年龄、铁缺乏时间和实验范式而异。
在新生儿和幼儿中，胎儿或新生儿铁缺乏与母语与陌生声音识别期间慢波反应改变相关。使用胎儿–新生儿铁状态生化标志物的研究中，铁缺乏婴儿与铁充足婴儿相比，慢波活动中母–陌生人分化减少或缺失。面部识别范式中也观察到类似改变，尽管模式取决于年龄和铁缺乏发生在胎儿–新生儿期还是婴儿后期。
纵向证据进一步提示铁缺乏时间可能相关。胎儿–新生儿铁缺乏婴儿在选定发育时间点显示识别相关反应改变或缺失，而出生后铁缺乏婴儿有时保留熟悉与非熟悉刺激的部分分化。在相同纵向文献中，九个月时观察到的部分差异在十八个月时不再可检测，提示至少部分电生理学表型可能随成熟而改变。
学龄期，婴儿期缺铁性贫血病史与词汇识别期间FN400成分异常相关。有婴儿期缺铁性贫血史的儿童显示FN400潜伏期延长以及旧词与新词分化减少或缺失。这些发现提示部分识别相关神经加工改变可能在记录到铁缺乏数年后仍可检测。
3.7. 错误监测和反馈加工：ERN、Pe和FRN
错误监测和反馈加工在42名年轻成年女性的单一研究中检查，包括22名无贫血铁缺乏参与者和20名铁充足对照。铁缺乏参与者在基于规则和信息整合学习期间均显示错误相关负波（ERN）、错误正波（Pe）和反馈相关负波（FRN）波幅显著降低。ERN潜伏期在基于规则学习期间延长，而信息整合学习期间未观察到可靠潜伏期差异。
ERN、Pe和FRN波幅的衰减在广泛任务练习中持续存在，提示观察到的电生理学差异不易被重复任务暴露消除。较高铁蛋白浓度通常与较大错误和反馈相关ERP反应相关，支持铁储备与这些电生理学测量之间的连续关系。
3.8. 视觉诱发电位和视觉通路传导
视觉诱发电位（VEP）在两项缺铁性贫血婴儿和幼儿研究中检查。两项研究均报告视觉反应延迟，视觉诱发反应早期成分的VEP潜伏期延长。比较研究中，较低血红蛋白浓度与较长VEP潜伏期强相关，而血清铁和其他铁状态参数的关系一致性较低。
治疗研究中，12周口服铁补充与N2潜伏期显著缩短相关，尽管治疗后值相对于实验室参考范围仍略有延长。该研究因缺乏未治疗铁缺乏对照组和健康纵向对照组被判断为存在严重混杂风险。因此，观察到的潜伏期缩短被解释为治疗反应性的提示性证据，而非铁替代本身导致改善的证明。
3.9. 听觉新异性检测和习惯化
听觉新异性检测和习惯化在儿童铁补充获益与风险试验的神经认知子研究中检查。儿童在约八个月大时随机接受铁糖浆、含铁多种微量营养素粉或安慰剂三个月。EEG在约十一和二十个月大时于被动听觉游走oddball范式期间记录。
铁补充未显著影响任一评估点的额叶或额中央偏差减标准ERP反应。早期听觉反应和重复刺激呈现期间神经反应性的降低在治疗组间同样无显著差异。干预效应的缺失在敏感性分析和按基线铁缺乏、贫血或缺铁性贫血定义的亚组中一致。
3.10. 视觉P1和早期注意加工
视觉P1反应在三项使用注意、执行控制和记忆范式的研究中检查。发现不一致。一项观察性研究报告红细胞相关指标与P1波幅之间的关联，较低MCH和MCV与较大后部和更负额叶P1反应相关，特别是在更高任务切换需求条件下。相比之下，两项随机膳食干预发现改善铁状态对P1波幅或潜伏期无显著效应。
3.11. 常规EEG异常和背景组织
常规临床EEG异常在两项成人研究中检查。严重缺铁性贫血成人中，EEG异常包括弥漫性或局灶性慢化、高电压慢波活动增加、α活动减少、背景反应性受损以及非特异性阵发性或尖波异常。部分异常在铁治疗后减少，但并非所有电生理学异常均正常化。
第二项研究检查了与慢性肾脏病相关的贫血成人，因此未提供铁特异性证据。该混合病因贫血样本中，贫血严重程度越大，弥漫性慢化、α活动减少、局灶性慢化和阵发性放电越频繁。这些发现作为贫血或氧输送受损可能效应的情境证据相关，但不被视为特异性归因于铁缺乏的电生理学效应证据。
3.12. 偏倚风险评估
纳入研究的偏倚风险评估见表3（ROBINS-I）和表4（RoB-2）。非随机证据基础的偏倚风险关注显著，特别是混杂、参与者选择、电生理学数据缺失以及选定研究中的暴露分类和结局报告。三项研究因至少一个ROBINS-I领域被判断为严重偏倚风险而对解释尤为重要。研究[35,56]因混杂获得严重判断。两者均使用非对照参与者内前后治疗设计，无法将特异性归因于铁治疗的电生理学变化与时间效应、回归均值、重复评估、适用时发育成熟、贫血纠正或其他并发临床变化分开。研究[59]因铁缺乏暴露分类获得严重判断，因为参与者根据血红蛋白定义贫血分类而无生化确认铁缺乏。
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讨论
4.1. 主要发现和整合解释
综述证据表明铁缺乏在多个层面影响人类脑电生理学，包括自发振荡活动、感觉传导、注意、识别记忆、执行控制和表现监测。然而，没有单一电生理学特征在年龄、缺乏严重程度和记录范式中一致存在。发现因发育阶段、贫血状态、铁耗竭的时间和持续时间、任务需求和电生理学测量而异。
出现三个广泛模式。第一，婴儿期和儿童期铁缺乏常与不成熟或组织不良的静息EEG相关，包括过多δ和θ活动、α活动减少和背景慢化。第二，延迟神经加工反映为P300、N2、FN400和视觉诱发电位潜伏期延长。第三，铁缺乏参与者常显示神经活动对任务需求的适应受损，包括认知复杂性增加时θ和γ招募减少、目标与非目标刺激分化减弱、非典型熟悉–新异反应以及错误和反馈相关电位衰减。
这些发现提示铁缺乏主要破坏神经效率和适应性灵活性，而非简单增加或减少EEG活动。过多静息θ可能反映延迟成熟或低效皮层组织，而任务相关θ通常在记忆维持和认知控制期间增加。铁缺乏可能因此产生升高的紧张性慢活动，同时限制任务需求期间θ的适应性招募。
4.2. 发育时间和敏感期
发育时间似乎是电生理学表型的主要决定因素。婴儿中，早期铁缺乏相关过多慢波活动和α功率降低已有报告，而面部识别期间非典型Nc和正慢波反应提示识别记忆阶段进展改变。婴儿期缺铁性贫血病史儿童中，来自同一智利纵向队列的两篇出版物报告了持续性N2、P300和FN400异常。因为两篇报告使用不同范式检查重叠参与者，它们提供跨认知领域队列内收敛的证据而非独立重复。这些发现支持早期铁缺乏与该队列内后续神经加工改变之间的关联，但在独立纵向样本中确认前，这些异常的持续性不能被视为稳健复制。
实验证据为该发育解释提供生物学合理性。围产期铁缺乏与高代谢活性脑区（包括海马、扣带回皮层和背内侧丘脑）细胞色素c氧化酶活性降低相关。还与能量代谢、突触组织和神经元形态发生相关基因发育表达的改变相关，部分变化在铁补充后持续。实验性铁缺乏还与海马CA1锥体神经元树突发育改变和海马DNA甲基化及神经元发育和细胞内信号相关基因的持续变化相关。
大型动物研究提供额外生物学背景。出生后膳食铁缺乏仔猪与胼胝体结构、白质微结构、区域脑容量和海马代谢物谱的改变相关。铁补充改善了部分整体指标，但未完全正常化区域容量或弥散张量异常。铁缺乏还与海马锥体神经元树突复杂性降低相关。
长期人体研究提供补充证据。婴儿期铁缺乏治疗儿童在十多年后显示认知、运动、教育和社交情感结局较差。随访至19年识别出婴儿期缺乏与社会经济劣势共存时结局特别不利，以及执行功能和识别记忆的持续弱点。近期神经影像学研究还报告了早期铁缺乏后神经招募和功能连接模式的改变。
4.3. 振荡慢化、皮层组织和神经效率
婴儿和儿童中静息δ和θ功率增加，以及严重贫血成人中弥漫性慢化，提示皮层活动组织改变。正常发育中，低频优势逐渐减少，而后部α节律变得更稳定和分化。持续慢活动和α组织减少因此可能与延迟成熟或神经网络组织效率降低一致。然而，这些电生理学发现非铁缺乏特异性，也可能受发育阶段、贫血严重程度、警觉性和其他临床因素影响。
任务相关发现提供额外证据，即改变可能涉及认知需求增加时神经资源招募能力而非仅广义皮层慢化。铁缺乏女性中，θ和γ活动增加随任务复杂性增加而减弱。因为这些振荡参与认知控制、记忆协调和任务相关信息整合，任务相关招募减少可能指示振荡储备减少。
实验研究为观察到的电生理学模式提供可能生物学背景。动物模型中铁缺乏与线粒体能量代谢改变和参与抑制性神经递质传递的酶变化相关。这些发现为受损神经同步化和支持代谢高需求活动能力降低提供生物学合理性。然而，这些细胞和分子机制未在纳入本综述的人体EEG研究中直接测量。
4.4. 神经时间、轴突传导和髓鞘形成
潜伏期延长是较一致的电生理学发现之一。P300、N2、FN400和VEP潜伏期延长提示铁缺乏可能影响神经加工的时间组织。铁对髓鞘形成至关重要，髓鞘是轴突传导速度的主要决定因素。铁缺乏期间少突胶质细胞成熟和髓鞘形成受损可延迟沿白质通路的传导。然而，人体EEG研究未直接测量髓鞘完整性或轴突传导速度，因此这些机制解释仍是假设性的。
4.5. 铁治疗后的电生理学恢复
铁补充后电生理学结局显示可变恢复模式。部分研究频谱慢化减少、α功率增加、P300和N2潜伏期缩短以及P300波幅增加。其他研究电生理学异常在血液学纠正后持续。治疗反应性的不一致可能反映铁缺乏的持续时间、发育时间、贫血严重程度、补充方案和随访时机的差异。非对照前后
