《Nutrients》：Effects of Grape and Grape-Derived Bioactives on Inflammation and Immune-Driven Mechanisms Within the Context of Cardiometabolic Health and Aging: A Review
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心脏代谢疾病与年龄相关的健康并发症是重要的临床和公共卫生问题，影响着个体的整体生活质量与寿命。慢性低度免疫介导性炎症是代谢及全身组织功能障碍病理生理学的基础，与心脏代谢疾病的发生和加速衰老相关，而减轻炎症和促进免疫功能的治疗性及预防性策略可带来有益的健康结局。
心脏代谢疾病与年龄相关的健康并发症是重要的临床和公共卫生问题，影响着个体的整体生活质量与寿命。慢性低度免疫介导性炎症是代谢及全身组织功能障碍病理生理学的基础，与心脏代谢疾病的发生和加速衰老相关，而减轻炎症和促进免疫功能的治疗性及预防性策略可带来有益的健康结局。来自细胞和动物研究的证据表明，摄入葡萄、葡萄提取物及制剂、以及葡萄来源的生物活性化合物可发挥有益的抗炎和免疫调节作用，这些作用与代谢谱的改善相关。然而，针对葡萄对炎症和免疫标志物影响的人体干预试验结果较为有限，且在反映心脏代谢疾病风险和健康衰老的临床及实验性生物标志物（如血清脂质、血压、胰岛素抵抗、氧化应激、肠道菌群失调和认知功能）改善方面报告了不一致的效果。人体试验中对葡萄产品反应的差异性可能归因于葡萄产品制备方式的差异以及研究人群健康状况的变异性。在本综述中，研究人员概述了在心脏代谢疾病和衰老背景下评估葡萄及葡萄来源产品对炎症和免疫通路影响的机制性研究，并提供了该领域近期干预试验的最新进展。
1. 引言
葡萄是全球最古老且栽培最广泛的水果之一，分为鲜食葡萄、酿酒葡萄等类型，全球产量在过去二十年间持续增长。葡萄富含多酚类生物活性物质，包括黄酮类（黄酮醇、黄烷-3-醇、花青素等）和非黄酮类（芪类、酚酸等），其总酚含量以种子最高、果皮次之、果肉最低。约75%的鲜葡萄用于酿酒，其副产物葡萄渣保留约70%的多酚。细胞、动物及临床研究表明，葡萄及葡萄来源生物活性物质可通过多种相互关联的机制调节慢性炎症、氧化应激、免疫功能障碍、胰岛素抵抗、炎性衰老及肠道菌群组成。
2. 炎症与免疫驱动机制在心脏代谢疾病中的作用
心脏代谢疾病以持续性慢性低度炎症为特征。内脏脂肪组织(VAT)在其中发挥核心作用：肥胖时AMP活化蛋白激酶(AMPK)活性降低，脂肪细胞肥大增生导致缺氧和细胞应激，促进M1型巨噬细胞极化和促炎细胞因子分泌。核因子κB(NF-κB)是炎症反应的主调控转录因子，而过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)可拮抗NF-κB信号。慢性炎症和氧化应激还可通过修饰脂蛋白促进动脉粥样硬化。肠道菌群失调通过增加肠道通透性、促进脂多糖(LPS)易位加剧炎症，而短链脂肪酸(SCFA)等菌群代谢物则具有抗炎作用。胰岛素抵抗是连接脂肪、肝脏和肠道功能障碍的核心代谢紊乱，TNF-α通过IRS1丝氨酸磷酸化、IL-6通过SOCS3介导的IRS1降解等机制损害胰岛素信号通路。临床常用高敏C反应蛋白(hsCRP)、IL-6、TNF-α等标志物评估全身性炎症状态。
3. 炎症与免疫驱动机制在衰老中的作用
衰老以“炎性衰老(inflammaging)”为特征，表现为循环中IL-6、IL-1β、TNF-α水平升高。细胞衰老伴随衰老相关分泌表型(SASP)，释放多种促炎细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶等生物活性分子，激活NLRP3炎性小体和NF-κB通路。免疫衰老(immunosenescence)表现为胸腺进行性萎缩、初始T细胞输出减少、T细胞CD28表达下降等。衰老相关的脂肪组织重新分布、胰岛β细胞衰老、肠道菌群改变及血管内皮细胞衰老共同促进代谢紊乱和动脉粥样硬化进展。
4. 葡萄及葡萄成分在细胞和动物模型中调节炎症与免疫机制的生物活性与机制效应
4.1 肥胖实验模型中葡萄来源生物活性物质对炎性T细胞谱的影响
白藜芦醇可恢复高脂饮食(HFD)诱导的肥胖小鼠中调节性T细胞(Treg)数量，增加IL-10分泌，降低IL-1、IL-6、TNF-α水平，上调Foxp3、Ctla4、Tgfb等Treg相关基因表达，其机制涉及芳香烃受体(AhR)介导的Foxp3转录上调，并伴随IL-17受体(Il17r)表达下降，提示可从促炎Th1/Th17表型向抗炎Th2/Treg表型转换。
4.2 肝脏和脂肪组织功能障碍及胰岛素抵抗背景下葡萄的作用
葡萄粉提取物可减轻TNF-α诱导的人脂肪细胞炎症和胰岛素抵抗，抑制MAPK、AP-1和NF-κB活化，降低IL6、IL1B、CXCL8、CCL2、PTGS2及TLR2表达，并减少蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)和p-Ser307-IRS-1水平。葡萄渣及葡萄渣提取物在代谢综合征大鼠模型中减轻p-Ser307-IRS-1和c-Jun N端激酶(JNK)活化，升高磷酸化AKT水平。葡萄籽原花青素提取物通过增加NAD
+可利用性和SIRT1表达改善肝细胞脂质积累。白藜芦醇和葡萄籽油可减少脂肪组织巨噬细胞浸润并促进M2抗炎表型极化。
4.3 心血管疾病、高血压和血管功能背景下葡萄的作用
白藜芦醇通过抑制CD4
+ T细胞增殖和活化、降低DNA甲基转移酶表达，减轻ApoE
-/-小鼠动脉粥样硬化。全葡萄粉可增加PPARα/γ DNA结合活性并降低NF-κB转录活性。葡萄籽油和全葡萄渣在异丙肾上腺素诱导心肌梗死模型中降低IL-6、IL-1β和TNF-α水平。
4.4 衰老和细胞衰老背景下葡萄的作用
葡萄籽提取物和前花青素C1具有清除衰老细胞的活性，降低SASP相关基因表达和NF-κB活化。白藜芦醇降低衰老血管平滑肌细胞的IL-1β、IL-8、TNF-α、MCP-1分泌。葡萄籽原花青素提取物通过NAMPT/SIRT1/NLRP3通路降低p16、p21及SASP相关因子表达，并降低β-半乳糖苷酶(β-gal)活性。
4.5 葡萄在心脏代谢疾病和衰老中调节炎症的抗氧化活性
4.5.1 肥胖和胰岛素抵抗模型
葡萄籽补充降低血清和肝脏脂质过氧化物水平，升高超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)活性和GSH/GSSG比值。葡萄酒渣组分恢复高糖诱导内皮细胞中NFE2L2(NRF2)表达，并上调SOD1、CAT、GPX1、HMOX1、NQO1等抗氧化酶mRNA表达。
4.5.2 心血管疾病模型
全葡萄渣和锦葵色素通过Nrf2/HO-1通路激活和NF-κB抑制，降低心肌梗死大鼠MDA水平并升高CAT、SOD活性。红葡萄酒渣补充降低自发性高血压大鼠收缩压、血浆MDA，并增加内皮型一氧化氮合酶(eNOS)相关基因表达。
4.5.3 衰老模型
白藜芦醇降低衰老大鼠心肌NO和脂质过氧化物水平。葡萄籽原花青素提取物在D-半乳糖诱导衰老小鼠中降低肝、结肠MDA和髓过氧化物酶(MPO)活性，升高SOD和GPX水平，并抑制NLRP3炎性小体活化。
4.6 肠道微生物组在介导葡萄抗炎和免疫调节效应中的角色
4.6.1 肥胖和胰岛素抵抗模型
葡萄提取物可恢复肥胖小鼠肠道菌群失调，增加Verrucomicrobia、Bifidobacterium和Akkermansia丰度，通过次级胆汁酸-TGR5通路改善产热和葡萄糖耐受。葡萄籽原花青素增加产丁酸菌丰度，降低肠道通透性和LPS水平，上调紧密连接蛋白claudin-1表达。
4.6.2 心血管疾病模型
白藜芦醇通过增加具有胆汁盐水解酶活性的菌群、促进胆汁酸排泄，降低TMAO水平。红葡萄酒补充增加Akkermansia丰度，其与动脉粥样硬化斑块百分比和IL-1β、IL-6水平呈负相关。
4.6.3 衰老模型
富含原花青素的葡萄籽提取物恢复老龄大鼠肠道菌群组成，增加Muc2表达，降低MPO和LPS水平。葡萄籽原花青素在D-半乳糖衰老小鼠中增加Lactobacillus、Bifidobacterium和Akkermansia丰度，恢复ZO-1、occludin、claudin-1表达。
5. 心脏代谢健康和衰老框架下葡萄生物活性的近期干预试验更新
近期人体试验使用了葡萄籽提取物（300–600 mg/天，约286–572 mg没食子酸当量(GAE)/天）、冻干葡萄粉（46 g/天）、葡萄汁、葡萄渣及葡萄籽油等多种制剂，干预时长多为4周至6个月。
5.1 健康人群
葡萄籽提取物在男性中降低收缩压和舒张压，并在运动员中改善血流介导的扩张。葡萄粉调节健康成人肠道菌群特定类群和尿代谢物。红葡萄酒年份差异（羟基酪醇含量不同）影响血管效应。70岁以上老年人每日补充50 g葡萄干可改善认知表现；标准化葡萄提取物（250 mg/天）在12周内增强老年人短时和长时记忆。绝经后妇女摄入冻干葡萄粉后握力和步速增加，并与血浆irisin水平升高相关。
5.2 超重和肥胖人群
葡萄渣提取物在高脂餐后的抗氧化效应取决于BMI。葡萄籽提取物配合热量限制饮食12周可降低人体测量指标和全身炎症标志物。康科德葡萄汁降低饥饿感和食欲，其多酚代谢物排泄水平较高者餐后血糖较低。
5.3 心脏代谢疾病或高风险人群
葡萄干（约916 mg GAE/天）和葡萄籽提取物（约286 mg GAE/天）可降低舒张压。葡萄籽油降低高胆固醇血症成人LDL-C。葡萄籽提取物（520 mg/天，8周）改善非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血脂谱。富含白藜芦醇的葡萄提取物在老年合并糖尿病、高血压和冠心病患者中降低IL-6水平。葡萄籽粉在慢性肾脏病(CKD)患者中改善肾功能指标和血压。红葡萄酒在冠心病男性中改变Ruminococcaceae、Prevotella、Roseburia等菌属丰度，但未改变TMAO水平。
5.4 总结
近期研究显示葡萄产品对血压、脂质代谢、肠道菌群和氧化应激具有潜在益处。但多数试验样本量较小（n=10–25）、干预时长差异大、多酚含量范围宽（约22–916 mg GAE/天），且对炎症和免疫标志物的深入分析仍较缺乏。
6. 结论
细胞和动物研究的充分证据表明，葡萄来源产品和生物活性物质可通过调节细胞炎症、代谢、抗氧化通路及肠道微生物组，减轻心脏代谢疾病和衰老相关的促炎介质、免疫介导反应、代谢组织功能障碍及炎性衰老和衰老表型。人体干预试验结果虽部分支持上述发现，但因产品组成异质性、研究设计和人群差异以及转化性机制指标有限，尚需更多设计严谨的人体研究以明确葡萄对炎症和免疫机制的作用及其个体化获益。
