低氧运动通过调节Hif1a/Foxo3a信号通路改善2型糖尿病斑马鱼糖尿病性肌病：线粒体质量控制与氧化应激研究

《International Journal of Molecular Sciences》：Hypoxic Exercise Alleviates Diabetic Skeletal Myopathy in Zebrafish in Association with Hif1a/Foxo3a Signaling and Mitochondrial Quality Control

　　2型糖尿病（T2DM）的特征是骨骼肌胰岛素抵抗，这会导致全身代谢失调和糖尿病性肌病（DM），后者是一种涉及肌肉质量和收缩功能丧失的并发症。虽然低氧运动在慢性病中已显示出代谢益处，但其在改善糖尿病性肌病方面的疗效仍不明确。我们假设低氧运动在改善与糖尿病性肌病相关的骨骼肌异常方面比常氧运动更为有效。为此，成年斑马鱼接受为期8周的高糖干预，结合高糖喂养和葡萄糖浸泡，以建立与T2DM相关的糖尿病性肌病模型，随后接受5周的常氧或低氧运动（28.8 cm/s，相当于常氧条件下关键游泳速度（Ucrit）的70%，2 h/天，5天/周），以比较其对骨骼肌结局的影响。与常氧运动相比，低氧运动在改善葡萄糖耐量和运动表现方面效果更显著，而对骨骼肌形态学和萎缩相关指标的影响则因结局不同而异。常氧运动和间歇性低氧暴露均改变了糖尿病性肌病斑马鱼骨骼肌中线粒体质量控制相关蛋白的丰度，但低氧运动对其中几种蛋白的变化更为明显。此外，低氧运动比有氧运动或间歇性低氧暴露更显著地增加了线粒体呼吸链蛋白的丰度。糖尿病性肌病斑马鱼骨骼肌中观察到明显的活性氧（ROS）积累。有氧运动和低氧运动均能有效减少过量的ROS产生，其中低氧运动的效果更显著。对Foxo3a及其磷酸化的分析显示，p-Foxo3a表达在T2DM低氧运动（DHE）组中下降最为明显，表明低氧运动与Hif1a/Foxo3a相关信号通路的调节有关。低氧运动与更高的Hif1a蛋白丰度和更低的Foxo3a Ser253磷酸化水平相关，同时伴随线粒体质量控制的改善和ROS积累的减少。总之，低氧运动改善了糖尿病性骨骼肌病，并伴有Hif1a/Foxo3a相关信号通路的调节、更有利的线粒体形态、线粒体质量控制相关和呼吸链蛋白丰度的改变以及二氢乙锭可检测的氧化信号的减少。