《Biomolecules》：Interleukin-11 Signaling in Liver Disease: Mechanisms, Cellular Crosstalk, and Therapeutic Potential
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肝脏具有显著的再生能力，但由药物、代谢功能障碍、酒精和慢性炎症引起的持续性损伤可能超越这一过程，从而促进纤维化和肝细胞癌的发生。白细胞介素-11(Interleukin-11, IL-11)是一种通过糖蛋白130(glycoprotein 130, gp130
肝脏具有显著的再生能力，但由药物、代谢功能障碍、酒精和慢性炎症引起的持续性损伤可能超越这一过程，从而促进纤维化和肝细胞癌的发生。白细胞介素-11(Interleukin-11, IL-11)是一种通过糖蛋白130(glycoprotein 130, gp130)传递信号的细胞因子，历史上曾被认为具有肝脏保护作用；然而，越来越多的实验证据主要将内源性IL-11确定为肝损伤和适应不良性修复的放大器。在肝细胞中，IL-11促进氧化应激、线粒体功能障碍和细胞死亡，同时限制有效再生。在肝星状细胞中，IL-11维持肌成纤维细胞活化和细胞外基质产生，而与肝细胞、巨噬细胞和基质的串扰则强化了纤维炎症微环境。在肝细胞癌中，实验性和关联性临床证据表明IL-11参与肿瘤生长、侵袭、转移定植、术后复发、间质重塑和免疫抑制。这些发现支持了靶向IL-11/IL-11RA轴的治疗策略的开发，并有可能在广泛的肝脏疾病中提供广阔的治療获益。本综述总结了IL-11在肝脏疾病中的调控和信号传导，讨论了其在肝损伤、纤维化和肝细胞癌中的作用，并评估了IL-11靶向治疗的机遇与挑战。
**1. 引言**
肝脏承担代谢、解毒、免疫耐受和组织再生等关键功能，但持续暴露于药物毒性、脂质超载、酒精刺激和病原体相关刺激时，组织修复程序可能失衡。细胞因子信号决定损伤反应走向有效再生还是慢性纤维化重塑。白细胞介素-11(Interleukin-11, IL-11)作为IL-6细胞因子家族中依赖糖蛋白130(gp130)的成员，在急性损伤中参与肝细胞应激反应并影响细胞死亡程度和再生质量；在持续性损伤条件下，IL-11协调肝细胞损伤、肝星状细胞(HSC)活化、炎症放大和基质沉积之间的相互作用，推动可逆性修复向慢性纤维化重塑转变。本综述聚焦IL-11在肝脏疾病中的病理意义及其作为治疗靶点的转化潜力。
**2. IL-11信号的基本特征与生物学功能**
**2.1 IL-11及其受体信号复合物的分子结构**
人IL-11基因位于染色体19q13.3-13.4，由五个外显子和四个内含子组成，成熟肽含178个氨基酸残基，分子量约19 kDa，呈I型四α螺旋束构象。信号转导依赖于由IL-11、IL-11Rα和gp130组成的高亲和力六聚体信号复合物。
**2.2 IL-11在IL-6细胞因子家族中的表达、受体生物学与功能分化**
IL-11于1990年首次被发现为骨髓基质细胞分泌的造血支持因子。生理条件下IL-11的转录和翻译受到严格限制，而在组织损伤、慢性炎症、纤维化和实体瘤发展过程中表达上调。IL-11Rα主要分布于成纤维细胞、血管平滑肌细胞、周细胞和肝星状细胞等间充质细胞群。膜结合型IL-11Rα可被ADAM10、中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白酶3和RHBDL2等蛋白酶剪切产生可溶性sIL-11Rα，形成IL-11-sIL-11Rα复合物启动反式信号(trans-signaling)，扩大IL-11应答细胞谱。受体复合物的组装方式影响JAK-STAT、SHP2-RAS-ERK和PI3K-AKT通路的相对激活，信号幅度和持续时间进一步决定gp130依赖性信号的功能特异性。
**2.3 IL-11在肝脏疾病中的作用**
早期药理学研究在啮齿类动物肝损伤模型中给予重组人IL-11(rhIL-11)，观察到炎症介质减少、组织学损伤减轻和生存改善，由此形成IL-11具有肝脏保护作用的观点。2017年研究发现rhIL-11不能有效激活小鼠成纤维细胞，而物种匹配的重组小鼠IL-11(rmIL-11)则具有强激活作用。在肝细胞中，rhIL-11虽保留与小鼠IL-11RA的结合能力，但无法诱导持久的ERK/JNK信号，实际上作为内源性小鼠IL-11的功能性拮抗剂发挥作用。该发现促使该领域从外源性rhIL-11的药理学效应转向使用物种匹配配体研究内源性IL-11的病理功能，并支持IL-11作为肝损伤和纤维化促进因子的新认识。
**3. IL-11的产生与下游信号转导**
**3.1 IL-11产生的调控**
转录水平上，JAK/STAT3、ROS/ERK-Fra-1、HIF-1/MAFF-BACH1、TGF-β/SMAD-Runx2以及Ras/MAPK-AP-1等调控轴均可促进IL11转录，炎症、氧化应激、缺氧和机械应力等信号在此汇聚。转录后水平上，lncRNA-ATB通过与IL11 mRNA直接结合提高其稳定性，m6A修饰的lncRNA AC026356.1通过IGF2BP1增强IL11 mRNA稳定性；而miR-204、miR-211、miR-379、miR-23b和miR-124a等微小RNA可靶向IL11 3'UTR抑制其表达。病理状态下IL-11的升高取决于转录激活与mRNA稳定性调控之间的平衡。
**3.2 下游信号转导**
IL-11首先结合IL-11Rα，随后招募gp130形成受体复合物，激活JAK-STAT3、RAS-ERK和PI3K-AKT-mTORC1三条主要下游通路。STAT3诱导SOCS3、CCND1、BCL2L1、VEGF等靶基因表达；ERK通路通过p90RSK-LKB1/AMPK-mTORC1轴连接代谢功能障碍与间充质重塑；PI3K-AKT-mTORC1信号与细胞存活、侵袭和促纤维化介质产生相关。在肝细胞中，IL-11还可诱导NOX4来源活性氧产生、ERK和JNK激活以及线粒体功能障碍。
**4. IL-11介导的肝损伤反应与适应不良修复的转变**
**4.1 急性中毒性肝损伤中的肝细胞内在IL-11信号**
在对乙酰氨基酚(APAP)诱导的肝损伤模型中，损伤肝细胞分泌IL-11形成IL-11Rα/gp130依赖性自分泌环路，通过增强NOX4来源活性氧产生和激活ERK/JNK促进肝细胞死亡。肝细胞特异性敲除Il11ra1、Il11种系缺失和IL-11RA中和抗体均可减轻APAP诱导的肝损伤，同时伴随细胞周期蛋白和增殖细胞核抗原(PCNA)表达增加，表明内源性IL-11同时放大损伤并限制细胞周期再进入。
**4.2 IL-11作为代谢性和酒精性肝损伤的放大器**
脂质负荷可诱导肝细胞内自分泌IL-11环路，导致NOX4-ROS产生增加、ERK/JNK和caspase-3激活、线粒体功能受损和脂肪酸氧化减少。肝细胞特异性敲除Il11ra1可减轻饮食诱导的脂肪变性、炎症和纤维化。在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)中，IL-11的病理贡献存在模型依赖性。在酒精相关性肝病(ALD)中，循环和肝脏IL-11水平随疾病严重程度升高，IL-11RA中和可减少乙醇诱导的肝损伤、脂肪变性、中性粒细胞浸润和促炎细胞因子表达。
**4.3 从再生受损到适应不良修复**
持续的IL-11信号维持NOX4依赖性氧化应激、ERK/JNK激活和线粒体功能障碍，同时限制PCNA、Cyclin D1和Ki67等再生标志物表达，形成持续性实质细胞丢失与不完全增殖并存的组织状态。在衰老模型中，IL-11随年龄进行性升高，而Il11或Il11ra1缺失以及抗IL-11治疗可改善代谢衰退和多种年龄相关表型。
**5. 肝纤维化转变中的IL-11中心细胞串扰**
**5.1 HSC自分泌IL-11信号与纤维化激活**
TGF-β1可显著诱导原代人HSC中IL11转录和IL-11分泌，IL-11刺激激活ERK并增加ACTA2表达、胶原分泌和基质侵袭。PDGF、CCL2、血管紧张素II和碱性成纤维细胞生长因子也可诱导IL-11依赖性HSC活化。IL-11还可激活gp130-SFK-YAP通路，促进HSC收缩、迁移和胶原合成。在已建立的纤维化模型中，IL-11通路阻断联合代谢刺激撤除可促进基质重塑和纤维化消退。
**5.2 慢性肝病中IL-11中心的多细胞串扰**
脂质负荷的肝细胞分泌IL-11，在诱导自身损伤的同时激活邻近HSC的ACTA2和胶原表达。活化HSC分泌的IL-11可反馈作用于肝细胞促进凋亡。IL-11刺激HSC产生CCL2，而IL-11Rα阻断可减少肝内免疫细胞积聚和Ly6C阳性TGF-β产生细胞。HSC来源IL-11与IL-4协同促进巨噬细胞M2样极化，通过PI3K-mTOR依赖性TGF-β合成和STAT3相关趋化因子产生增强HSC活化。
**5.3 细胞外基质反馈、LSECs和胆管细胞的潜在参与**
基质硬化可上调HSC中IL11表达，IL-11又通过ERK和gp130-S
