综述：**成人T细胞白血病中复制压力的耐受** **成人T细胞白血病（ATL）** 是由 **人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）** 感染引起的一种侵袭性CD4? T细胞恶性肿瘤。研究复制压力耐受对理解该疾病的发病机制具有重要意义，原因如下： **复制压力的来源** - HTLV-1 原癌基因 *Tax* 干扰细胞周期调控，并干扰 DNA 复制叉的稳定性 - 病毒 *HBZ* 前病毒基因促进细胞转化 - 基因组损伤、复制叉停顿及资源匮乏 **复制压力耐受机制** - 复制叉崩塌后的重新起始 - 跨复制叉合成（CROSS） - 替代复制机制以维持增殖 **对 HTLV-1 传播的意义** - 被感染的记忆 T 细胞长期处于静止状态，随后进入增殖期——在此过程中面临复制压力 - 耐受机制有助于维持 HTLV-1 前病毒以及被转化细胞的克隆扩增 - 复制保真度的降低可能促进病毒基因组变异及疾病进展 **治疗启示** - 靶向复制压力耐受通路可能为 ATL 提供新型治疗策略 - 针对复制保真度机制的联合疗法 这一研究方向将病毒持续感染、基因组不稳定性与白血病细胞存活联系了起来

《Biomolecules》：Replication Stress Tolerance in Adult T-Cell Leukemia

　　

摘要

复制压力（RS）是接受核苷类似物及相关抗代谢药物治疗的癌症细胞的一个主要弱点；然而，肿瘤经常获得耐受机制，使其即使在DNA损伤持续存在的情况下仍能存活。本文综述了RS耐受的分子决定因素，重点关注人T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）介导的成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）作为病毒介导的DNA损伤反应重编程模型。链终止核苷类似物可产生异常的复制中间体，包括受阻的3'DNA末端、错配掺入的碱基以及停滞的复制叉。在ATL中，病毒癌蛋白抑制复制压力反应通路的关键组分，尤其是酪氨酸DNA磷酸二酯酶1（TDP1）和错配修复（MMR），从而产生可利用的修复缺陷。与此脆弱性一致的是，ATL细胞对诱导复制压力的药物（如伊立替康（CPT-11））和链终止核苷类似物阿巴卡韦表现出显著敏感性。近期基于CRISPR的功能基因组学研究进一步确定了S蛋白结构域蛋白11（SLFN11）作为RS敏感性的独立且主导调节因子。SLFN11独立于损伤处理过程，决定受压复制叉的命运，充当一种执行因子，将原本可耐受的RS转化为不可逆的复制停滞。我们最后讨论了利用ATL中RS耐受缺陷的治疗策略，包括生物标志物指导的核苷类似物疗法以及针对代偿性RS通路合理的联合治疗方案。