源自开环冠醚的间隔链对带有氨基酸酯侧基的闭式十二硼烷酸盐抗甲型流感病毒活性的影响

《Molecules》：Influence of Spacer Chains Derived from Ring-Opened Crown Ethers on the Anti-Influenza A Virus Activity of closo-Decaborates Bearing Amino Acid Ester Pendant Moieties

　　

摘要

本工作合成了一系列基于不同长度的烷氧基间隔链的closo-十硼酸根阴离子[B₁₀H₁₀]^2?新型取代衍生物，这些间隔链来源于环化的冠醚（12-冠-4、15-冠-5和18-冠-6）并带有悬挂的L-氨基酸甲基酯残基（L-色氨酸和L-组氨酸）。合成方法涉及closo-十硼酸根阴离子氧鎓冠醚衍生物的亲核开环，随后通过混合酸酐活化与氨基酸甲基酯进行偶联。所获得化合物的表征采用多核NMR波谱法（¹H、¹¹B、¹³C）、红外光谱、元素分析及电喷雾电离质谱（ESI-MS）。所获得的化合物以钠盐形式分离，并评估了其体外细胞毒性和抗病毒性质，测试对象为含有赋予金刚烷类耐药性的S31N突变的流感A病毒株A/Moscow/78/2020（H1N1）pdm09。细胞毒性通过MDCK细胞进行评估，抗病毒活性通过细胞ELISA测定。结果显示了明确的构效关系：烷氧基间隔链的长度显著影响抗病毒活性和选择性。最短的间隔链（来源于12-冠-4）被证明是最优的，而链的延长导致抗毒效力下降。含有12-冠-4衍生间隔链和色氨酸甲基酯残基的化合物表现出最高的选择性指数（SI = 155），其细胞毒性低（CC₅₀ = 155 μg/mL）而抗病毒活性高（IC₅₀ = 1.0 μg/mL）。含色氨酸的衍生物始终优于其组氨酸类似物，证实了吲哚侧链在抗病毒活性中的关键作用。总体而言，closo-十硼酸根平台结合冠醚衍生间隔链和氨基酸酯侧基代表了一种有前景的支架，可用于开发低毒性、高选择性的流感A病毒复制抑制剂。含有12-冠-4衍生间隔链和色氨酸甲基酯残基的化合物值得进一步研究，为所合成样品中最有前景的候选者。