综述：穿心莲内酯在阿尔茨海默病与帕金森病中的作用机制及治疗潜力

《Molecules》：Andrographolide: Mechanisms and Therapeutic Potential in Alzheimer’s and Parkinson’s Disease

　　

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和帕金森病（Parkinson’s disease, PD），以特定神经元细胞群的进行性丧失为特征，并与蛋白质聚集体相关。由于这些疾病的复杂性和异质性，目前的治疗手段仍然有限，这表明迫切需要发现和开发新的治疗药物。天然化合物是靶向神经退行性变中多种作用机制的新型生物活性剂的有前景来源。穿心莲内酯（Andrographolide, ANDRO）是从传统中草药穿心莲（Andrographis paniculata）中提取的天然化合物，以其抗炎和抗氧化特性而闻名，并因其能够穿透血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）而成为一种潜在的神经保护剂。ANDRO可通过调节中枢神经系统（central nervous system, CNS）中不同细胞类型的多种转录因子和信号通路来发挥神经保护作用。已有研究描述，ANDRO能够逆转AD和PD研究模型中的认知和/或运动障碍。然而，这些保护作用背后的细胞和分子机制仍在阐明中。在本综述中，研究人员分析了关于ANDRO的最新发现，ANDRO是一种具有多种生物学靶点的神经保护剂，可能减缓最普遍的神经退行性疾病AD和PD的进展。

主体内容总结

1. Introduction

穿心莲内酯（ANDRO）是穿心莲的主要生物活性二萜内酯，分子式为C₂₀H₃₀O₅，具有降血糖、保肝、免疫调节、抗菌、抗寄生虫、抗氧化和抗炎等多种治疗作用。在啮齿动物研究中，ANDRO因其高脂溶性、低分子量非极性特性而能有效穿过血脑屏障（BBB）。药代动力学研究表明其口服生物利用度较低，但通过纳米晶体、纳米颗粒等纳米制剂可克服这一不足。体外研究显示，ANDRO通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）介导的信号通路以及抑制JNK、MAPK和NF-κB p65通路发挥抗炎和抗氧化活性，同时还能调节海马神经元中的经典Wnt/β-catenin信号通路，并减轻BBB破坏。

2. Neuroprotective Effects of ANDRO in Alzheimer’s Disease

2.1. Pathophysiology of Alzheimer’s Disease

AD是最常见的痴呆形式，主要组织病理学标志包括细胞外淀粉样β（Aβ）肽沉积和细胞内过度磷酸化Tau蛋白积聚，分别形成老年斑和神经原纤维缠结（NFTs）。淀粉样前体蛋白（APP）经非淀粉样生成途径或淀粉样生成途径切割，后者由β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶产生Aβ40/42肽。目前治疗药物有限，抗β淀粉样单克隆抗体虽可延缓约30%疾病进展，但伴有脑水肿和出血等副作用。

2.2. Alzheimer’s Disease Study Models

AD体外模型包括用Aβ_1–42肽或寡聚体孵育神经元或小胶质细胞培养物、转染表达Aβ的质粒以及铝麦芽酚诱导的细胞毒性模型。体内模型包括APP/PS1转基因小鼠、J20小鼠、3xTg-AD小鼠、ICV-STZ散发性AD大鼠模型以及智利地方性啮齿动物Octodon degus（野生型AD模型）。

2.3. Andrographolide Improves Cognition and Memory

在AD动物模型中，ANDRO治疗可改善老年degus的新型位置识别（NLR）和新型物体识别（NOR）测试表现，缩短Barnes迷宫寻找逃生洞的时间。ANDRO处理的APP/PS1小鼠在Morris水迷宫（MWM）中逃逸潜伏期显著降低，并在物体位置记忆（OLM）任务中表现出对位移物体的偏好。在STZ诱导的AD样大鼠中，ANDRO缓解了Y迷宫短期空间记忆损伤。

2.4. Decrease in Oxidative Stress and Neuroinflammation

ANDRO可清除活性氧（ROS），抑制小胶质细胞系中的ROS产生。在动物模型中，ANDRO降低了海马中N-酪氨酸（N-Tyr）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）等氧化应激标志物水平，并降低丙二醛（MDA）、增加GSH、SOD和CAT活性。在BV-2小胶质细胞中，ANDRO减弱Aβ_1–42诱导的促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）分泌，下调iNOS和COX-2蛋白水平，并通过抑制IκB磷酸化阻断NF-κB核转位，同时降低JNK-MAPK磷酸化。此外，ANDRO通过下调miR-222增加p62和LC3II水平，发挥抗炎活性。

2.5. Promotion of Autophagy and Aβ Clearance

ANDRO在AD细胞模型中正向调节自噬相关基因和蛋白（Beclin-1、LC3、Nrf2、p62），诱导Aβ清除。它还能降低APP和BACE1表达，减少Aβ生成，并增加α-分泌酶基因表达和活性，降低β-分泌酶活性，提高sAPPα/βAPP比值。

2.6. Decrease in Tau Phosphorylation

ANDRO在体外和体内均显著降低Tau蛋白病理性聚集相关位点的磷酸化，包括Ser396、Thr231、Ser404、Ser202和Thr205。

2.7. Hippocampal Neurogenesis

ANDRO促进APP/PS1小鼠海马齿状回中增殖标志物Ki67和BrdU的增加。然而，与替莫唑胺共处理并未恶化OLM任务表现，提示其他ANDRO效应可能参与认知改善。

2.8. Wnt/β-Catenin Signaling Modulation

ANDRO可恢复经典Wnt信号通路关键组分（如β-Catenin）的蛋白水平，并通过增加GSK-3β Ser9抑制性磷酸化来激活Wnt/β-Catenin信号，从而在老年degus和APP/PS1小鼠海马中发挥神经保护作用。

2.9. Reestablishment of Postsynaptic Protein Expression

ANDRO逆转老年degus中突触后蛋白VGlut1、PSD-95、NMDA受体亚基GluN2A和GluN2B的年龄依赖性下降，并在APP/PS1小鼠中增加Pan-Shank、AMPA受体和GluA2亚基水平。

2.10. Enhancement of Brain Glucose Metabolism

在转基因AD小鼠模型中，ANDRO通过恢复葡萄糖转运蛋白3（GLUT3）表达、增加糖酵解关键酶和AMP激活蛋白激酶（AMPK）活性来恢复葡萄糖摄取和糖酵解速率，从而恢复ATP产生。在皮质星形胶质细胞中，ANDRO增加葡萄糖摄取并激活葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PDH），促进葡萄糖流向磷酸戊糖途径（PPP），提高NADH/NADP⁺比值和GSH水平。

3. Protective Actions of ANDRO in Parkinson’s Disease

3.1. Pathophysiology of Parkinson’s Disease

PD是第二大常见的神经退行性疾病，主要病理特征为黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元进行性丧失以及α-突触核蛋白（α-syn）包涵体（路易小体和路易神经突）的形成，导致纹状体多巴胺水平降低和运动症状。主要发病机制包括神经炎症、线粒体功能障碍和蛋白质清除机制受损。

3.2. Parkinson’s Disease Study Models

常用的PD模型包括6-羟基多巴胺（6-OHDA）、1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）和1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的神经毒素模型，以及鱼藤酮和百草枯等农用化学品诱导的模型。ANDRO给药可减轻MPTP攻击小鼠的多巴胺能神经元丢失并改善行为缺陷。

3.3. Regulation of Mitochondrial Dynamics in PD

在鱼藤酮诱导的PD模型中，ANDRO直接结合动力相关蛋白1（DRP1），抑制其GTP酶活性并阻断DRP1寡聚化，从而防止过度的线粒体分裂，维持线粒体稳态。

3.4. Promotion of Mitophagy and Reduction in Inflammation

在MPTP诱导的PD小鼠模型中，ANDRO促进Parkin依赖的线粒体自噬，清除缺陷线粒体，抑制小胶质细胞NLRP3炎症小体激活，减少炎症和多巴胺能神经元丢失。在MPP+处理的SH-SY5Y细胞中，ANDRO增加自噬相关蛋白Beclin-1、LC3B/A和LAMP1水平，上调PINK1和Parkin表达，促进线粒体自噬，同时增加酪氨酸羟化酶表达并激活Nrf2通路。

3.5. Modulation of Protein Quality Control Machinery

ANDRO给药通过诱导热休克转录因子1（HSF1）和核Nrf2表达，上调HSP70伴侣蛋白，降低α-syn水平并减少MPTP处理小鼠脑中的神经元丢失。

3.6. Potential Therapeutic Target of ANDRO in PD: GSK-3β

ANDRO被鉴定为一种新型GSK-3β抑制剂，其作用机制不涉及ATP竞争，而是在底物结合位点竞争性抑制。ANDRO还能增加Ser9磷酸化以抑制GSK-3β活性。与ATP竞争性抑制剂相比，底物竞争性抑制剂具有更高的选择性，并且轻度抑制（25–50%）可能是治疗GSK-3β活性升高相关疾病的理想选择。

4. ANDRO Derivatives

多种ANDRO衍生物已被合成以增强药理性质、改善生物利用度和降低毒性风险。ANDRO-III（19-O-琥珀酸脱水穿心莲内酯）在3xTg-AD小鼠中通过下调GSK-3β/NF-κB信号通路增强认知功能并减轻神经炎症，效果优于ANDRO且肾毒性更低。3,14,19-三乙酰穿心莲内酯（ADA）通过上调SIRT3-FOXO3a通路抑制NLRP3炎症小体激活，改善Apoe4散发性AD模型小鼠的认知衰退和突触可塑性，并在3xTg-AD小鼠中通过抑制AKT/mTOR通路促进自噬。穿心莲内酯磺酸盐（ANDRO-S）在APP/PS1小鼠中减少神经元损伤和线粒体肿胀。在PD模型中，穿心莲内酯-硫辛酸（AL-19）逆转MPTP诱导的酪氨酸羟化酶阳性神经元丢失。

5. ANDRO Toxicity

ANDRO及其衍生物在患者中可引起轻度至中度不良事件，少数患者出现严重不良反应。CNS水平的毒性包括头晕、头痛和惊厥。高剂量ANDRO（5 mg/kg）可加重脑缺血再灌注损伤，而低剂量（0.1 mg/kg）具有保护作用。系统性毒性中，重复给予高剂量（100 mg/kg）可损伤肺、肝、子宫和肾脏。生殖毒性方面，ANDRO在雄性啮齿动物中通过触发支持细胞铁死亡破坏血睾屏障，在雌性中干扰卵母细胞减数分裂成熟。因此，需要对患者进行个体化评估。

6. Conclusions

ANDRO作为穿心莲中的二萜内酯，在AD中通过促进自噬、减少蛋白磷酸化、恢复突触功能和改善脑能量代谢来降低蛋白聚集、神经炎症和氧化应激，从而改善认知和记忆。在PD中，ANDRO通过上调蛋白质稳态、抑制过度线粒体分裂、促进线粒体自噬和减少神经炎症来减轻多巴胺能神经元丢失。ANDRO作为GSK-3β底物竞争性抑制剂，具有多靶点结合能力，适用于多因素病因的疾病，但其非特异性仍需关注，以预防不良反应。未来需要进一步研究验证临床前试验中的神经保护作用，并评估剂量和给药途径。