胆道肿瘤化疗-免疫治疗全球患者人群中不良事件对预后的作用

《Cancers》：Prognostic Role of Adverse Events in a Worldwide Population of Patients with Biliary Tract Cancer Treated with Chemo-Immunotherapy

　　

背景：胆道肿瘤（biliary tract cancers，BTCs）为侵袭性恶性肿瘤，治疗选择有限。在顺铂-吉西他滨（cisplatin–gemcitabine，CG）基础上联合度伐利尤单抗（durvalumab）或帕博利珠单抗（pembrolizumab）可改善总生存期（overall survival，OS），但获益的已验证生物标志物仍有限。免疫介导不良事件（immune-mediated adverse events，imAEs）被提出作为免疫激活的治疗期临床相关标志。方法：研究人员回顾性分析接受一线CG加durvalumab治疗的局部晚期或转移性BTC国际队列。主要终点为OS与无进展生存期（progression-free survival，PFS）。主要暴露为任一imAE发生。事后完全病例Cox模型校正年龄、性别、原发肿瘤部位、既往手术、ECOG体能状态、疾病分期、白蛋白、胆红素、中性粒细胞-淋巴细胞比（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）；单个AE分析为探索性。因AE确切发生日期未一致可获得，无法可靠进行正式时间依赖暴露分析。结果：共纳入1358例患者，均接受durvalumab，276例（20.3%）发生至少一种imAE。完全校正模型中，任一imAE仍与死亡风险降低相关（校正HR 0.72，95% CI 0.57–0.92；p = 0.008）及进展或死亡风险降低相关（校正HR 0.63，95% CI 0.52–0.77；p < 0.001）。探索性个体imAE分析中，其他imAE与OS（HR 0.39，95% CI 0.24–0.62；p < 0.001）和PFS（HR 0.56，95% CI 0.40–0.77；p < 0.001）相关，甲状腺功能减退（hypothyroidism）仅与PFS相关（HR 0.65，95% CI 0.43–0.97；p = 0.034）；皮疹（rash）与甲状腺功能亢进（hyperthyroidism）经全基线校正后无独立相关。AE聚焦探索模型中，食欲下降（decreased appetite）与低钠血症（hyponatremia）预后更差，中性粒细胞减少（neutropenia）预后更好，ALT升高与更差PFS相关。基线皮质类固醇（corticosteroid）使用少见（n = 21），所有激素分析易受适应证混杂与暴露时序偏倚影响；用于imAE管理的皮质类固醇与更差生存无显著相关。结论：治疗期imAEs可作为潜在预后标志或获益临床相关物，但非已验证替代终点，需带精确AE发生时间的前瞻研究验证。

研究背景方面，胆道肿瘤（biliary tract cancers，BTCs）包含肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）、肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA）和胆囊癌（gallbladder carcinoma，GBC），是一组异质性强、侵袭性高的恶性肿瘤。晚期患者长期生存差，ABC-02试验确立顺铂-吉西他滨（cisplatin–gemcitabine，CG）为参考方案；TOPAZ-1与KEYNOTE-966显示CG联合免疫检查点抑制剂可改善总生存期（overall survival，OS）。然而，可细化预后与治疗分层的已验证生物标志物仍有限。跨实体瘤研究中，免疫介导不良事件（immune-mediated adverse events，imAEs）与免疫检查点抑制剂疗效存在关联，TOPAZ-1探索性分析也提示记录到imAEs者度伐利尤单抗（durvalumab）治疗效应更大。同时，用于管理免疫毒性的全身皮质类固醇（corticosteroid）可能因免疫抑制效应引发担忧。因此，研究人员在大量国际真实世界晚期BTC一线CG加durvalumab队列中，评估imAEs与非imAEs对OS和PFS的关联，并把皮质类固醇暴露作为探索性因素。论文发表于《Cancers》。

主要关键技术方法方面，研究为回顾性国际多中心队列，数据来自12个国家55个中心、2022年2月至2025年4月、截止2025年5月1日的一线CG加durvalumab不可切除局部晚期或转移性BTC患者，共1358例。采用Kaplan–Meier法估计OS与无进展生存期（progression-free survival，PFS），log-rank检验比较曲线；Cox比例风险模型估计未校正与校正风险比（hazard ratio，HR）。因精确AE发生日期未一致可得，未做可靠时间依赖暴露模型。事后完全病例模型校正年龄、性别、原发部位、既往手术、ECOG体能状态、分期、白蛋白、胆红素、中性粒细胞-淋巴细胞比（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）；中心聚类稳健标准误作敏感性分析；个体AE分析为探索性，未做多重性校正。

1. 3.
   Results

3.1. Characteristics of the Study Population and Development of AEs

研究人员通过对1358例患者的基线与不良事件（adverse events，AEs）汇总得出：中位随访14.5个月，估计中位OS 15.6个月、中位PFS 7.6个月；276例（20.3%）发生imAEs，最常见为瘙痒（pruritus）和皮疹，内分泌事件含甲状腺功能减退与甲状腺功能亢进，其他imAEs含肌肉骨骼、肺、神经、心脏事件。非imAEs以疲劳（fatigue）、贫血（anemia）、中性粒细胞减少、血小板减少（thrombocytopenia）、白细胞减少（leukopenia）常见。多数AE为1–2级，3–4级在非imAEs血液学毒性中更常见。

3.2. Survival Analysis

单变量分析中，任一imAEs、皮疹、甲状腺功能亢进、其他imAEs与更低死亡风险相关；中性粒细胞减少、白细胞减少与更好OS相关；ALT升高、食欲下降、低钠血症、低钾血症（hypokalemia）与更差OS相关。PFS单变量中，任一imAEs、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、其他imAEs、中性粒细胞减少、白细胞减少与更好PFS相关；ALT升高、食欲下降、低钾血症、低钠血症与更差PFS相关。AE聚焦多变量模型显示，任一imAEs、中性粒细胞减少与更好生存相关，食欲下降、低钠血症与更差OS相关，ALT升高与更差PFS相关。个体imAEs与非imAEs同入模型时，其他imAEs、甲状腺功能亢进、中性粒细胞减少与更好OS相关，甲状腺功能减退与更好PFS相关。完全病例校正模型（OS 920例、PFS 918例）中，任一imAEs仍与更低死亡风险（校正HR 0.72）和进展或死亡风险（校正HR 0.63）相关；中心聚类结果近似。个体imAEs校正模型中，其他imAEs与OS和PFS均相关，甲状腺功能减退仅与PFS相关，皮疹和甲状腺功能亢进无独立相关。基线15天内皮质类固醇使用21例，与更短OS相关但样本小、适应证混杂重；用于imAE管理的皮质类固醇与更长OS数值相关但无统计学显著。

1. 4.
   Discussion
   研究人员指出，这是首个大规模国际真实世界、统一一线CG加durvalumab治疗晚期BTC中评估imAEs与非imAEs对OS和PFS关联的研究。任一imAEs获益关联在主要基线预后因素校正后仍存在，支持免疫激活伴随抗肿瘤活性的生物学合理性，但观察性数据不能证明imAEs本身识别治疗敏感性，还是患者存活至足以发生毒性。个体毒性信号校正后衰减，说明不宜把单个AE当作独立预测标志。甲状腺功能障碍方向与既往一致，但事件少、比较多，仅能作为假设生成。中性粒细胞减少可能反映细胞毒药物暴露或炎症指标下降，是临床相关物而非疗效替代终点。食欲下降和低钠血症提示营养不良与电解质异常预后差；ALT升高因缺乏时序和病因分层，方向需谨慎。基线皮质类固醇暴露少见，可能反映合并症或差预后而非直接药理抑制；imAE管理用皮质类固醇无显著有害关联，但不能推出剂量或时序无害，也不应据此拒绝临床必要激素使用。
2. 5.
   Conclusions
   结论部分译为：在一线顺铂-吉西他滨加度伐利尤单抗治疗的较大BTC队列中，治疗期imAEs发生与更长OS和PFS相关，即便在主要基线预后因素校正后亦然。这些事件应被视为潜在预后标志或治疗获益的临床相关物，而非已验证替代终点。需要带精确AE发生时间捕获和多重性意识分析的前瞻性研究验证。