《Cancers》：Line-Field Confocal Optical Coherence Tomography as a Follow-Up Tool for 3D-Printed HDR Surface Brachytherapy of Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: A Proof-of-Concept Study at Short-Term (Six-Month) Follow-Up
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背景/目的：经患者特异性3D打印施源器实施的高剂量率（HDR）表面近距离治疗所处理的皮肤鳞状细胞癌（cSCC）缺乏经过验证的非侵入性随访手段，难以分辨微观残存病灶。线场共焦光学相干断层成像（LC-OCT）可提供表皮及浅层真皮的实时、细胞分辨率三维成像，被提出作
背景/目的：经患者特异性3D打印施源器实施的高剂量率（HDR）表面近距离治疗所处理的皮肤鳞状细胞癌（cSCC）缺乏经过验证的非侵入性随访手段，难以分辨微观残存病灶。线场共焦光学相干断层成像（LC-OCT）可提供表皮及浅层真皮的实时、细胞分辨率三维成像，被提出作为放疗后监测候选工具。研究人员评估LC-OCT用于cSCC治疗前、后成像的可行性，并判断能否记录由LC-OCT定义的缓解表型（即预先设定为所有恶性肿瘤相关LC-OCT标准均消失）。方法：8例组织学确诊、不宜手术的cSCC患者接受通过患者特异性3D打印施源器实施的HDR表面近距离治疗。LC-OCT于近距离治疗前及短期随访（六个月）时成像。采用Cinotti 2021描述的19项cSCC的LC-OCT标准中的17项恶性相关标准进行评分，弹性组织变性作为光损伤背景协变量不计入缓解判定，纤维化仅治疗后评分。两名盲态皮肤科医生独立评分为存在/不存在，采用百分比一致率和Cohen's κ评价观察者间一致性。结果：基线LC-OCT显示丰富恶性特征：过度角化、角化不全、表皮结构紊乱、异常角化角质形成细胞、非典型及拥挤核、表真皮交界（DEJ）改变在8/8病灶中均存在。六个月随访时，在文章所述决策规则下——该规则将发生于其他标准阴性、纤维化真皮中的孤立扩张线状血管归为放疗后毛细血管扩张而非残存肿瘤——17项恶性相关标准全部消失，LC-OCT定义缓解表型率为100%（8/8；95% Clopper–Pearson CI 63.1–100%）。治疗后纤维化8/8，扩张线状血管6/8。结论：本概念验证队列中，LC-OCT对3D打印HDR表面近距离治疗后cSCC治疗前、后成像可行，双观察者读图可重复性高（κ=0.903），在末次分割后六个月单时间点记录到每处病灶的LC-OCT定义缓解表型及一致纤维化征象。孤立扩张线状血管被归为非特异性放疗后血管改变，不妨碍LC-OCT定义完全缓解。因该缓解表型基于预先设定但未经外部验证的影像定义，且未以治疗后组织病理学或反射共焦显微镜锚定，仅为影像替代指标，不能排除LC-OCT分辨率以下的微观残存病灶。上述假设生成性发现支持LC-OCT作为候选非侵入性监测手段，需在更大规模、以活检锚定的长期前瞻性研究中确认。
研究背景方面，皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是全球第二大非黑素瘤皮肤癌，随年龄、紫外线累积暴露、免疫衰老及慢性免疫抑制发病率上升。手术切除以切缘控制为金标准，但部分患者因高龄、合并症、面部美容敏感部位、抗凝治疗或个人意愿不宜手术。高剂量率（HDR）表面近距离治疗借助患者特异性3D打印施源器可实现贴合弯曲解剖结构的剂量投递，是保留器官与组织的替代方案。目前已发表的角质形成细胞肿瘤近距离治疗随访几乎依赖临床视诊与皮肤镜，皮肤镜只能看表面色素与血管模式，无法显示更深层次及细胞异型性，对微观残存病灶或早期复发不敏感。反射共焦显微镜（RCM）与线场共焦光学相干断层成像（LC-OCT，结合共焦显微镜细胞分辨率与传统光学相干断层成像深度穿透、可同时获取垂直与水平方向表皮及浅层真皮影像的技术）曾被提出作随访候选，但LC-OCT用于cSCC放疗后监测几无数据。研究人员因此在波兰华沙内务与行政部国家医学研究所开展前瞻性单中心单臂概念验证研究，回答狭窄问题：LC-OCT能否记录Cinotti 2021标准在3D打印HDR表面近距离治疗后消失，且两名盲态评估者读图是否可重复。
关键方法上，研究人员纳入8例活检确诊cSCC且不宜/拒绝手术的患者，病灶位于面颊、颞部、耳及足等部位；施源器由CT数据转STL模型并以聚乳酸（PLA）熔融沉积打印，192Ir源按51 Gy/17次方案通过优化驻留位与时间投递，至少90%计划靶区（PTV）获处方量。LC-OCT采用deepLive?系统，治疗前与末次分割后6个月在肿瘤床及周围以垂直与en-face模式采至少3段、深约500 μm影像；两名有LC-OCT与皮肤镜经验的皮肤科医生对Cinotti 2021的19项标准中17项恶性相关标准、弹性组织变性及治疗后纤维化独立盲态评分为存在/缺失；缓解表型预先定义为17项恶性标准全缺，孤立扩张线状血管出现于其他标准阴性纤维化真皮时归放疗后毛细血管扩张不计入肿瘤。一致性用百分比一致率与Cohen's κ。
研究结果部分，患者与治疗小节显示8例患者（女6男2，中位82岁）完成处方治疗，无急性毒性致中断，病灶多位于面部、1例在右足。术前LC-OCT发现小节中，过度角化、角化不全、表皮结构紊乱、异常角化角质形成细胞、非典型核、拥挤核及DEJ改变经两名观察者均见于8/8；侵蚀溃疡、棘层肥厚、斑片状角质形成细胞色素、漩涡样表现、肿瘤出芽、宽条索也高频出现；肾小球血管3–5/8；弹性组织变性8/8作为光损伤背景。每患者至少一名观察者记到的恶性标准数13–17/17，平均14.5，证实基线影像为明确恶性架构紊乱。治疗后LC-OCT发现小节中，16项恶性标准在8/8中双观察者均缺如；第17项扩张线状血管在观察1为4/8、观察2为6/8，但按预设规则归术后毛细血管扩张，故缓解表型8/8达成；治疗后纤维化（真皮内高反射索状结构，提示放疗后真皮重塑）8/8；弹性组织变性在治疗野不再作为独立真皮特征。无临床或LC-OCT复发。观察者间一致性小节中，312对评分总一致率95.2%、κ=0.903（近乎完美）；基线152对一致率91.4%、κ=0.712（实质一致），因未治疗病灶内容密、标准边界模糊致分歧；治疗后160对一致率98.8%、κ=0.916，因多为一致阴性更易判读。该可靠性与BCC伴列皮肤镜研究相近。
讨论部分总结：研究人员指出本研究首次将LC-OCT用于3D打印HDR表面近距离治疗后cSCC监测，相较皮肤镜可分辨异常角化细胞、非典型核、DEJ中断、宽条索等细胞尺度特征；治疗后仅存纤维化与线状血管，肾小球血管全消失，支持血管改变属退行性。纤维化8/8符合HDR后真皮重塑已知病理。局限包括样本小、单中心单臂、6个月短随访、无治疗后活检/RCM锚定、缓解定义未外部验证、LC-OCT约500 μm深度限制使网状真皮/附属器周残灶不能排除、小视野靠解剖地标重定位而非像素级配准致采样误差。作者强调需前瞻多中心、活检锚定、12–24个月随访、联合高频超声或MRI补深度、外部读者盲评来确认。
结论部分翻译：在这项针对接受患者特异性3D打印HDR表面近距离治疗的皮肤鳞状细胞癌8例患者的概念验证研究中，LC-OCT治疗前与治疗后的成像可行，产生实质到近乎完美的观察者间一致性（总体κ=0.903），并在每处治疗病灶中记录到LC-OCT定义的缓解表型，伴有一致的放疗后纤维化征象，除预设决策规则下归为放疗后毛细血管扩张者外，无非典型角化细胞、非典型核、DEJ中断或宽条索残存证据。这些发现支持LC-OCT作为cSCC近距离治疗后非侵入性随访候选手段，并与研究人员在BCC伴列中基于皮肤镜的反应记录相一致并有所延伸。上述发现应视为假设生成性质，在推荐将LC-OCT用于3D打印HDR表面近距离治疗后cSCC常规随访前，需在更大规模前瞻、多中心、以活检锚定且随访更长的研究中确认。论文发表于《Cancers》。
