妊娠母体骨吸收与孕期尿氟水平的相关性

《Toxics》：Association of Maternal Bone Resorption with Urinary Fluoride Levels During Pregnancy

　　

证据不断累积，将产前氟暴露与不良神经发育联系起来。母体尿氟(MUF)是公认的氟暴露生物标志物。由于绝大多数氟储存于钙化组织，妊娠相关的骨代谢变化可能贡献胎儿氟暴露。研究人员评估了以尿I型胶原N-telopeptide(NTX)代表的母体骨吸收是否与整个孕期的MUF相关。受试者来自墨西哥环境毒物早期生命暴露(ELEMENT)出生队列。每位女性在每一孕期提供一对MUF–NTX测量值。两种生物标志物均按肌酐归一化以校正尿液稀释。按孕期分层的广义线性模型采用Gamma分布，估计NTX与MUF的关联，校正母体年龄、产次、婴儿出生体重和队列。各孕期MUF相对稳定（0.89±0.37、0.91±0.41、0.83±0.42 mg/L），而NTX随孕周增加（68.0±33.5、99.0±50.3、132.4±65.4 nmol BCE/mM肌酐）。NTX升高持续伴随MUF升高：孕一期β=0.00315（p<0.0001），孕二期β=0.00207（p=0.001），孕三期β=0.00253（p<0.0001），对应NTX每升高1个标准差，MUF分别高11%、11%、18%。校正估计氟摄入量后结果不变，无非线性证据。母体骨吸收与MUF独立相关，符合骨骼对尿氟的贡献。可能需要研究可在孕期减弱骨动员氟的措施。

论文解读：《Toxics》发表关于孕期骨吸收与尿氟关系的研究

研究背景方面，氟经饮水、盐、牙科产品和多种食物进入人体，越来越多队列研究把较高产前氟暴露与儿童较低认知得分、注意缺陷和多动症状等神经行为不良结局相联系，国家毒理学计划专著也提示产前氟暴露与神经发育风险存在一致信号。解释母体尿氟(MUF)这一暴露标志物时存在难题：氟既来自外源摄入，也来自骨内源释放；约95–99%体内氟储存于骨骼，并在骨形成时进入羟基磷灰石。妊娠为满足胎儿骨骼钙需求，会增强肠钙吸收，不足时增加骨吸收，尤其在中晚孕期，因此骨吸收可能把骨内氟重新释放入血并最终经尿排出。铅也有类似骨库动员现象。I型胶原N端肽(NTX，type I collagen N-telopeptide，破骨活动特异性骨吸收标志物)可反映骨破坏强度，但骨转换与尿氟排泄的经验研究很少。研究人员由此检验：孕期NTX是否与MUF相关，内源骨氟是否独立于外源摄入贡献于MUF。

研究人员利用墨西哥城ELEMENT队列中Cohort 2观察性孕期队列与Cohort 3钙补充随机试验（安慰剂Cohort 3 Ca–、补钙Cohort 3 Ca+）开展研究。每人在各孕期提供同一份第二次晨尿中的MUF与NTX。结果发现，各孕期NTX越高，MUF越高；校正外源估计氟摄入后关联仍在。结论为MUF不仅反映近期摄入氟，还反映骨吸收释放的内源氟，这会影响产前氟暴露的测量与解释。该研究发表于《Toxics》，意义在于提醒神经发育毒理流行病学把骨骼作为内部氟源纳入暴露框架。

主要关键技术方法上，研究人员使用ELEMENT队列母儿对，取各孕期第二次晨尿；MUF用改性的hexamethyldisiloxane(HMDS)微扩散联合氟离子选择电极测定，NTX用商用竞争抑制酶联免疫吸附 assay（ELISA）测定；两者均按尿肌酐归一化。统计采用按孕期分层的Gamma分布广义线性模型(GLM)与log连接，并用人GAM查看非线性；敏感性分析加入估计水、饮料和食物氟摄入量，排除补钙队列，替换出生体重为早孕期体质指数(BMI)。

1. 1.
   Introduction
   研究人员指出氟是潜在发育神经毒物，MUF解释受骨库影响，孕期骨代谢改变可动员骨氟，NTX是合适骨吸收指标，现有文献对骨转换与尿氟关系研究有限，因此提出按孕期检验NTX–MUF假设。
2. 2.
   Materials and Methods
   通过ELEMENT队列说明受试者、尿样与 Assay 方式、先验协变量（母体年龄、初产、队列、出生体重）、Gamma回归与GAM设定，以及由饮水饮料食品估算的总氟摄入量敏感性变量。
3. 3.
   Results
   各孕期有肌酐校正MUF者经截尾与完整病例筛选后分别为423、197、239人。MUF各孕期约0.89、0.91、0.83 mg/L，NTX由68.01升至132.36 nmol BCE/mM肌酐。Gamma模型显示NTX与MUF正向且近似线性：孕一期β=0.00315，1个标准差(33.54)对应MUF高11%（约0.10 mg/L）；孕二期β=0.00207，1个标准差(50.32)对应高11%（约0.10 mg/L）；孕三期β=0.00253，1个标准差(65.41)对应高18%（约0.15 mg/L）。GAM中二次项不显著，关系近似线性。加估计氟摄入、删高影响点、去补钙队列、去出生体重或换早孕期BMI，结论基本不变；孕二期去补钙队列后样本变小、置信区间变宽。
4. 4.
   Discussion
   研究人员讨论称，NTX与MUF独立相关支持生理机制：多年环境氟存于骨，孕期骨转换把骨氟动员入血。MUF可能捕捉短期与较长窗口整合暴露，对产前氟与儿童神经发育研究有意义。优势包括氟测定严谨、NTX特异、各孕期样本较完整；局限包括并非所有人三孕期都有配对数据，队列间钙补充状态不同，无体内骨氟含量直接测量，且为按孕期横断观察设计，不能确立因果或定量骨源占比。作者进一步指出，随着氟被视作神经发育毒物，应关注母体骨库这一内源暴露源；钙补充可降低骨吸收并曾降低血铅，WHO推荐低钙饮食孕妇补充，但实际处方率低。

Conclusions

研究人员结论为：孕期MUF受骨吸收时内源骨氟释放影响；MUF同时反映摄入源与骨源氟，作为其暴露标志物应纳入生理背景。未来流行病学应整合骨转换标志物以改进暴露刻画，并需明确骨氟库作为产前氟内源暴露的程度，以及减弱此类暴露与影响的策略。