综述：帕金森病肠道动力障碍：背侧迷走神经核胆碱能神经元的作用

《Cell Reports》：Parkinson’s gut dysmotility: A role for DMV cholinergic neurons

　　

摘要

Yu及其同事证明，迷走神经背核（DMV）内的α-突触核蛋白（α-Syn）病理损害了神经元兴奋性，并通过改变基本的DMV-肠道回路导致与帕金森病相关的胃肠道动力障碍。电针可重新激活该回路，从而改善此功能缺陷。

正文

肠道动力障碍是帕金森病（PD）最常见且致残的非运动症状之一，影响70%–80%的患者，且往往比典型运动症状早数年甚至数十年出现。便秘、胃轻瘫和肠道转运延迟不仅严重影响患者的生活质量，还会使药物吸收和治疗管理变得复杂。尽管肠道动力障碍具有临床重要性，但目前有效的治疗方案仍然稀缺。因此，确定驱动该功能障碍的神经机制对于开发更有效的治疗方法至关重要。

迷走神经背核（DMV）通过迷走神经向胃肠道（GI）提供来自脑干的主要胆碱能输出，是帕金森病中α-突触核蛋白（α-Syn）病理最早发生的部位之一。这种解剖学上的易感性使DMV成为介导PD相关肠道动力功能障碍的候选部位，最近的研究也报道了该区域的α-Syn病理足以在小鼠中引起肠道动力障碍。^,然而，该病理损害DMV功能以产生动力障碍的神经机制仍不清楚。

最近，《细胞报告》上的Yu等人的研究提供了确凿的证据，证明DMV中的α-Syn病理会导致神经元兴奋性低下，而ST36（足三里）穴位的电针（EA）可重新激活这些神经元以改善肠道动力，为PD相关肠道动力障碍提供了一种潜在的治疗策略（图1）。在PD小鼠模型中，DMV中的α-Syn病理损害神经元兴奋性，导致兴奋性低下。ST36穴位的电针通过增强DMV神经元的兴奋性来缓解肠道动力障碍。

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图1 α-Syn病理驱动DMV兴奋性低下，ST36穴位的电针恢复其兴奋性

该研究中有两个关键发现尤为突出。首先，Yu等人提供了令人信服的证据，表明DMV胆碱能神经元中的α-Syn病理通过降低神经元兴奋性直接损害肠道动力。利用新开发的条件性小鼠品系（RCL-A53T-EGFP），作者证明，局限于胆碱能神经元（而非多巴胺能神经元）的A53T α-Syn表达可重现肠道动力障碍的全部表型，包括排便减少、肠道转运时间延长、胃排空延迟和肠道推进距离缩短。该效应在大脑中具有区域特异性，因为DMV中的A53T表达足以引起肠道功能障碍，而对角带水平臂中的表达未产生任何可观察到的影响。

在机制上，Yu等人表明，转基因模型和病毒注射模型中的DMV神经元均表现出动作电位发放显著减少。通过化学遗传学操作，他们确立了DMV兴奋性低下与肠道动力障碍之间的因果关系；药物沉默DMV神经元可重现动力缺陷，而激活它们则可在遗传性（A53T转基因）和散发性（接种α-Syn预成形原纤维）PD模型中挽救该表型。总之，这些发现证实DMV兴奋性低下是PD相关肠道动力障碍的驱动因素。

第二个显著发现是ST36（足三里）穴位电针的治疗潜力，该经典穴位已知可激活迷走神经通路。Yu等人证明，在ST36穴位进行30分钟、2毫安的电针可增强DMV神经元的兴奋性，这通过c-Fos免疫染色和表达GCaMP7s的DMV神经元的光纤光度测定法测量得出。值得注意的是，急性脑切片的膜片钳记录显示电针效应是持续的，至少持续24小时。此外，该效应在遗传性和散发性PD小鼠模型中均转化为所有测量肠道参数的显著改善。其治疗机制由烟碱型胆碱能传递介导：六甲铵（HEX，一种广谱烟碱型拮抗剂）和甲基毒碱（MLA，一种选择性α7 nAChR拮抗剂）完全取消了电针的促动力作用。利用病毒示踪技术，他们绘制了这条DMV至肠道通路的解剖学基础，表明DMV胆碱能纤维与表达α7 nAChR的肠神经元形成紧密接触。重要的是，电针并不改变α-Syn的表达水平，表明其益处源于神经活动的功能调节，而非病理清除。这些发现为将电针作为PD相关肠道动力障碍的非药物干预手段提供了机制依据。

该研究提出了几个关于脑-肠轴在PD中作用的重要问题，值得进一步研究。在神经回路层面，DMV胆碱能神经元的分子异质性仍未得到充分表征。特别是，尚不清楚由不同神经肽表达谱或肠道区域投射模式定义的亚型是否对α-Syn病理表现出差异易感性，以及选择性调节特定神经元群体是否能产生更精细的治疗效果。除DMV外，肠胆碱能神经元对该回路系统的潜在贡献也需要阐明。从转化医学的角度来看，系统优化电针参数（包括强度、频率、持续时间和治疗间隔）对于推进该干预措施走向临床可行性至关重要。

总之，本研究阐明了DMV神经元兴奋性低下与PD相关肠道动力障碍之间的机制通路，并提出ST36穴位电针作为该病症的一种潜在治疗策略。

致谢

本工作得到国家自然科学基金（编号：82394431）、深圳市医学研究基金（编号：B2404001）、深圳市科技计划项目（编号：KQTD20221101093608028）和昌平实验室（编号：2025B-07–34）资助。

利益声明

作者声明不存在利益冲突。