综述：了解链球菌（Streptococcus pyogenes）如何直接从人体宿主体内传播

《Cell Reports》：Understanding carriage of Streptococcus pyogenes directly from the human host

　　

摘要

Faiola等人利用基因组学方法，直接从人类受试者中评估了化脓性链球菌的携带状态以及治疗前后的咽炎情况。研究表明，携带状态的菌株可能通过特定于宿主的机制进化，而非具有统一的调控表型。

正文

化脓性链球菌（Lancefield A组链球菌）是一种细菌性病原体，它在历史上和当下都具有重要意义；每年导致超过50万人死亡，使其成为全球十大传染性疾病病原体之一。人类是已知的化脓性链球菌的唯一宿主，这种病原体主要存在于上呼吸道和皮肤上。事实上，在高收入国家，约有12%的学龄儿童无症状携带该菌株。由于上呼吸道是多种化脓性链球菌感染的主要来源，抑制这种“自然”携带状态是一个重要目标。因此，深入理解影响这种细菌在其有限生物生态位内感染的细菌因素和宿主反应至关重要。

化脓性链球菌的宿主特异性使得使用实验动物模型变得复杂，尤其是在研究上呼吸道定植方面。因此，在化脓性链球菌生物学研究领域的许多努力都转向了涉及自然感染个体的实验——例如监测学童的细菌排泌和传播情况、进行前瞻性观察性家庭队列研究以研究自然免疫力，以及使用受控的化脓性链球菌人体挑战模型——这些研究旨在更全面地理解影响携带状态和感染的宿主和细菌因素。这些综合方法结合了菌株特异性实验和自然感染的数据，有助于合理选择和优化未来的疫苗候选物。

然而，对于化脓性链球菌如何适应宿主环境（尤其是在“携带”状态下）仍缺乏了解，也不清楚是什么因素区分了急性感染和无症状携带状态。此外，化脓性链球菌具有广泛的血清学异质性（例如m型），这种异质性由M蛋白中的序列差异决定，目前已描述了超过250种m型。在高收入国家，少数m型占据主导地位，而低收入和中等收入国家的菌株则表现出更广泛的流行病学多样性和。这些国家以及土著人群中链球菌感染的发病率及感染后并发症（包括风湿性心脏病）也更为常见。这种菌株异质性和缺乏共同的感染机制突显了这种病原体的多样性，并进一步强调了开发能够覆盖多种菌株的有效疫苗的必要性，以防止携带状态及其长期的破坏性影响。

化脓性链球菌在鼻咽部的携带状态对该病原体至关重要，也是其感染和传播的前提条件，但这一研究领域仍然相对较少。Faiola等人的研究采用了基因组和转录组学方法，直接从人类咽喉拭子中分析了约9年内的化脓性链球菌携带状态。研究使用了抗生素治疗前后从急性感染患者身上采集的咽喉拭子，“携带”状态定义为抗生素治疗结束后仍能培养出化脓性链球菌的情况。纯化的菌株经过基因组测序和转录组分析，以评估与携带状态相关的遗传差异或表达变化，同时与活跃的链球菌咽喉感染或实验室培养条件下的生长情况进行比较。样本中，急性感染由多种m型引起，而携带状态的菌株主要集中在两种m型上，尽管基因组分析未发现跨菌株的保守携带者特异性基因型。虽然菌株中存在多态性，但没有统一的模式；某些携带菌株的多态性出现在毒力决定因子中，包括< />和< />操纵子。与实验室生长条件相比，咽喉拭子中菌株的转录组分析显示了其对宿主环境的代谢适应，如组氨酸和脂肪酸代谢的变化。急性感染期与非症状携带期转录组的分析揭示了两种状态的独特转录程序，例如糖代谢的差异。然而，同一患者/同一菌株的初始样本与感染后样本之间的纵向比较存在差异，但由于样本数量较少，这些差异并不显著。作者得出结论，可能存在“菌株特异性的毒力相关基因变化，而非菌株间的共同基因组特征”。重要的是，这项研究提供了直接从人类咽喉中分离出的化脓性链球菌的转录组数据，这表明不同菌株可能适应不同的宿主环境，而不是具有统一的调控机制。研究的局限性在于受试者之间的菌株异质性，这进一步复杂化了泛基因组中辅助基因组（主要是类噬菌体元件）的分析；未来研究中将人类反应与自然或疫苗诱导的免疫反应进行关联将非常有意义。这些数据和未来研究的数据将补充正在进行的受控人体感染试验。更深入地了解细菌如何适应其自然宿主环境，应为疫苗开发提供新的靶点。

致谢

我们感谢Leducq基金会的资助，以及加拿大卫生研究院（CIHR）的项目资助（项目编号461623）。L.A.T.还感谢德国研究基金会（DFG）的奖学金（编号570286456）的支持。

利益声明

作者声明没有利益冲突。