综述：从心脏到 BAT：重新审视人类 BAT 的小鼠模型

《Cell Reports》：From heart to BAT: Rethinking mouse models of human BAT

　　

摘要

Ran等人确定小鼠锁骨上棕色脂肪组织（BAT）的心脏相关起源。他们的发现挑战了肩胛间BAT在小鼠研究中的主导地位，并提出解剖学上对应的脂肪库可能更好地指导向人体生热脂肪的转化。

正文

小鼠中的棕色脂肪组织（BAT）通常被视为与肩胛间BAT（iBAT）同义。其体积大小、易于获取以及对生热反应的强健表现，使iBAT成为分子和功能研究的默认脂肪库。然而，iBAT在人类婴儿中较为突出，在成人中则不存在，成人的生热脂肪组织主要位于颈部和锁骨上区域。^, 在《Cell Reports》本期杂志中，Ran等人研究了小鼠锁骨上BAT（scBAT）的发育起源，揭示了一条与体节衍生的iBAT发生程序不同的谱系。因此，他们的工作意义超越了发育生物学领域，因为它挑战了iBAT是否应继续作为人类BAT的通用小鼠代理。此外，iBAT与scBAT之间的发育差异可能有助于解释成人中iBAT的退化，而其他脂肪库却得以保留的现象。

小鼠中存在解剖学上对应的BAT脂肪库，但它们远不如iBAT受到关注。^, 这种失衡可能影响了关于人类生热脂肪细胞究竟属于经典棕色脂肪还是米色脂肪的长期争论。人类颈部脂肪细胞表现出与小鼠棕色和米色脂肪细胞相关的分子特征的混合。^, 一些差异无疑反映了真正的物种差异，但其他差异可能源于人类颈部脂肪被常规地与不等价的小鼠脂肪库进行比较。如果BAT脂肪库在发育历史、细胞组成和调控方面存在差异，那么解剖学位置并非微不足道的细节，它有助于界定所建模的器官。技术上的便利性加强了偏向iBAT的趋势，因为iBAT可作为独立的脂肪垫进行解剖，而scBAT则分布在较小且不易分离的岛状结构中。脂肪库匹配的研究可能揭示出某些靶点、调控通路或药物反应，这些在仅分析iBAT时可能被稀释或不存在。相反，从iBAT特异性表型得出的结论不应自动推广至BAT整体。

Ran及其同事发现，iBAT可被与体节和骨骼肌发育相关的谱系驱动因子标记，这与早期研究一致。相比之下，scBAT主要由Myf5和Pax7为基础的追踪标记几乎不显示信号，而Pax3追踪也仅稀疏标记。相反，作者确定了scBAT中的Mef2c-前心区（Mef2c-AHF）标记细胞，与Prrx1标记的谱系存在大量重叠（图1）。交叉追踪在胚胎流出道和右心室中检测到Mef2c-AHF/Prrx1双重标记的细胞，随后在scBAT原基中也检测到这些细胞。这些发现提示scBAT与心脏区衍生物之间存在发育关系。然而，不应将其解读为成熟的 cardiac 细胞迁移至或转变为scBAT，因为谱系驱动因子标记的是早期多能胚胎群体。该结果补充了先前在scBAT中鉴定的Tbx1标记祖细胞。Ran等人发现Mef2c-AHF阳性棕色脂肪细胞主要位于scBAT腹侧。因此，我们非常期待Tbx1阳性前体细胞是否占据scBAT外侧，这可能表明这些区域实际上是具有潜在不同功能的独立BAT脂肪库。

图1 小鼠生热脂肪库的发育关系差异

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体节衍生的Myf5/Pax3标记祖细胞贡献于骨骼肌和iBAT，而Mef2c-AHF/Prrx1标记的心脏区相关祖细胞贡献于心脏结构和scBAT。使用BioRender创建。Ussar, S. (2026) https://BioRender.com/4u0d2xc。

Ran等人还从scBAT中分离出CD34阴性基质细胞，这些细胞可在体外产生生热脂肪细胞。腹股沟白色脂肪组织中表型相似的细胞群体形成米色样脂肪细胞，提示scBAT与米色脂肪之间存在发育和细胞上的联系。

更广泛的启示是，脂肪库身份必须成为BAT研究中一个明确的变量。小鼠scBAT不应仅被视为iBAT的缩小版，而应被视为一种具有独特发育历史和潜在不同功能的生热脂肪库。未来研究应在相同实验条件下比较iBAT、scBAT和其他BAT脂肪库，确定它们在招募和功能方面是否存在差异。跨物种分析应首先对齐解剖学脂肪库，然后比较其细胞和分子特性。即便如此，直接的脂肪库比较仍需考虑环境（如环境温度）、年龄、性别以及其他外在和内在因素。

这一区分对于肥胖治疗也具有重要意义。基于肠促激素的药物可以显著减少食物摄入和体重，但适应性降低的能量消耗导致减重平台期并有利于体重反弹。因此，BAT激活仍然是一种有吸引力的补充策略。此前的全身性方法受限于疗效有限、代偿性进食以及非靶心血管效应。将BAT激活与食欲抑制疗法相结合改变了这一情境，尽管仍未解决组织选择性递送的需求。几乎完全围绕iBAT建立的转化方案可能还会遗漏脂肪库特异性生物学。Ran等人的工作为开发以scBAT及其他与成人人类BAT更匹配的脂肪库为中心的模型和靶向策略提供了依据。

小鼠研究为我们理解生热脂肪组织的机制提供了大量信息，但BAT不应再被视为由iBAT代表的单一器官。将BAT视为具有不同发育起源和潜在不同生理功能的一组脂肪库可能更为有用。因此，关键的转化问题不仅仅是小鼠BAT是否类似于人类BAT，而是哪种小鼠脂肪库最好地模拟哪种人类脂肪库。提出这一问题对于将小鼠生热作用的稳健效果转化为有效的人类疗法可能至关重要。

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