委内瑞拉成人HIV感染者骨髓评估的病因构成与诊断价值：一项横断面研究

《Viruses》：Etiologies and Diagnostic Yield of Bone Marrow Evaluation in Adults Living with HIV in Venezuela: A Cross-Sectional Study

　　

背景：在HIV感染者中，骨髓异常可反映感染性、肿瘤性或炎症性病变，尤其在以不明原因发热或未解释血细胞减少为表现的疾病晚期更为常见。在拉丁美洲，关于骨髓评估病因及诊断贡献的当代数据仍有限，资源受限环境下尤为如此。目的：描述委内瑞拉一家三级转诊中心成人HIV感染者骨髓评估的病因、组织病理学模式及诊断贡献。方法：研究人员开展了一项横断面研究，采用回顾性与前瞻性病例确认，纳入2019年1月至2024年4月因疑似浸润性骨髓病变接受骨髓穿刺（BMA）、活检或两者兼有的确诊HIV成人；分析基线骨髓评估时的临床、实验室、组织病理、微生物及分子数据。因诊断项目并非均一可用，按检测特异性分母报告。结果：共纳入42例患者（回顾35例、前瞻7例）；59.5%为男性，中位年龄39岁（IQR：31.75–50.0）。就诊时67%为新诊断HIV，79%未接受抗逆转录病毒治疗（ART），中位CD4+ T细胞计数为98.5 cells/mm3。37/42例组织病理可评估，其中31/37（83.8%）见符合感染受累表现，6/37（16.2%）为恶性肿瘤。35例真菌培养中17例（48.6%）分离出荚膜组织胞浆菌（Histoplasma capsulatum），33例分枝杆菌培养中13例（39.4%）为结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis），3例检测骨髓穿刺物CMV PCR者中2例阳性。最终病原学分类为感染36/42（85.7%）、肿瘤6/42（14.3%）。结论：在这一高度选择的晚期HIV成人队列中，感染病因——尤其是组织胞浆菌病与结核病——占主导。骨髓穿刺与活检联合微生物及分子检测，可为持续发热、血细胞减少或检查不达结论者提供临床相关诊断信息。结果支持更早诊断HIV并启动ART，并改善资源有限环境中真菌、分枝杆菌及分子诊断可及性。

《Viruses》刊发的该项研究聚焦委内瑞拉卡拉卡斯大学医院这一三级转诊场景下，成人HIV感染者因疑似浸润性骨髓病变接受骨髓评估时的病因分布与诊断贡献。研究背景在于，晚期HIV疾病中骨髓异常可由机会性感染、血液系统恶性肿瘤、炎症过程或治疗相关效应引起，临床表现常为非特异性发热、血细胞减少、体重下降与肝脾肿大；拉丁美洲约250万人感染HIV，虽联合抗逆转录病毒治疗（ART，combination antiretroviral therapy）已改变疾病自然史，但在资源受限地区，迟发就诊与晚期免疫抑制仍突出。委内瑞拉存在HIV照护中断和专科诊断可及性差的问题，而当地关于HIV相关骨髓病理的当代数据稀缺；播散性组织胞浆菌病（histoplasmosis）在快速真菌诊断缺失时易被低估，CMV等病毒感染也因分子检测不足而漏诊，因此有必要以统一框架描述病因、组织病理模式及各类检测对最终分类的贡献。

研究人员开展的是一项含回顾性与前瞻性病例确认的横断面研究，对象为≥18岁、确诊HIV且因不明原因发热（≥38 °C持续≥2周）、未解释血细胞减少、肝脾肿大或疑诊血液系统恶性肿瘤而接受骨髓穿刺和/或活检的成人；最终42例进入分析。研究结论为：高度选择的晚期HIV成人中，感染尤其是荚膜组织胞浆菌与结核分枝杆菌占主导，骨髓穿刺联合活检并整合微生物与分子检测可提供关键诊断信息；新诊断与未治比例高，凸显早诊早治与扩大真菌、分枝杆菌、分子诊断的必要性。

主要关键技术方法概括：研究人员采用单中心横断面设计，病例来自卡拉卡斯大学医院2019—2022年回顾性病历筛查与2023—2024年前瞻性连续入组，纳入疑似浸润性骨髓病的HIV成人；以单次骨髓评估为索引时间点，收集人口学、CD4⁺ T细胞、病毒载量、血细胞与乳酸脱氢酶（LDH，lactate dehydrogenase）等资料；组织病理用HE及Ziehl–Neelsen、PAS、GMS染色，微生物含真菌、化脓性细菌、分枝杆菌培养，分子检测为骨髓穿刺物CMV PCR；病因分为感染、肿瘤、非特异/不确定，最终采用完整病例分析，不进行缺失值填补，统计用中位数、IQR与探索性检验。

1. 3.
   Results
   3.1. Study Population and Baseline Characteristics
   研究人员纳入42例，多数男性，中位年龄39岁；66.7%新诊断HIV，78.6% ART未治，反映转诊队列中晚期免疫抑制与照护中断背景，所有患者均经整合资料获得最终主要病原学分类。

3.2. Indications for Bone Marrow Evaluation

不明原因发热占71.43%，未解释血细胞减少64.29%，肝脾肿大45.24%，疑诊恶性肿瘤19.05%；在具完整血象的38例中，全血细胞减少占42.11%，说明骨髓评估多用于非特异但危重的晚期表现。

3.3. Bone Marrow Histopathological Findings

37/42例核心活检可评估；31/37呈感染相关形态（肉芽肿、低细胞性骨髓、组织细胞增生含微生物结构），6/37为恶性浸润；低细胞性与肉芽肿各14/37（37.8%），形态学仅提示感染可能，不能替代病原体确认。

3.4. Microbiological and Molecular Findings

骨髓培养荚膜组织胞浆菌17/35（48.6%），分枝杆菌培养结核分枝杆菌13/33（39.4%），常规化脓菌培养35例全阴，CMV PCR 2/3阳性；最终36/42为感染、6/42为肿瘤，无患者停留于非特异/不确定类。

3.5. Hematologic and Biochemical Characteristics

中位白细胞3320 cells/mm³、血红蛋白8.25 g/dL、血小板96,500 cells/mm³，中位CD4⁺ T细胞98.5 cells/mm³，病毒载量119,100 RNA copies/mL，LDH中位761 IU/mL且52.8% >600 IU/mL，显示明显造血抑制与组织损伤。

3.6. Exploratory Comparative Analyses

按恶性肿瘤、组织胞浆菌病、结核病分组比较年龄、CD4⁺ T细胞、病毒载量及血常规等，均无统计学差异；因样本小且多重比较，不能视为各组等价。

3.7. Antiretroviral Therapy Exposure

33/42未治、9/42在治；ART未治、晚期免疫抑制与播散性疾病共存，但研究未证明治疗中断直接导致特定病原体分布。

1. 4.
   Discussion
   讨论指出，该队列不能代表委内瑞拉全部HIV感染者，而是因侵入性评估被转诊的重症人群；肉芽肿与低细胞性骨髓常见但非特异性，必须结合培养、特殊染色与分子检测。LDH升高支持播散性组织胞浆菌病判断但非特异。感染占85.7%与拉美晚期HIV中组织胞浆菌病、结核病负担一致；研究人员强调应分开报告穿刺、活检、培养与分子检测的各自贡献，而非给出单一诊断率。政策意义上，应推进早诊早ART、完善真菌/分枝杆菌/分子诊断，并把内脏利什曼病等其他机会感染保留在鉴别中；局限包括样本小、单中心选择偏倚、回顾前瞻混合、检测不均一及缺长期结局。
2. 5.
   Conclusions
   结论部分译为：在这一委内瑞拉三级转诊中心的高度选择晚期HIV成人队列中，感染病因占主导，尤以组织胞浆菌病与结核病为著，血液系统恶性肿瘤构成其余最终分类。各病因的临床与实验室特征高度重叠，因此在可行时应进行病原体特异性微生物检测与确定性组织病理。骨髓穿刺与核心活检可为持续发热、血细胞减少及检查不达结论者提供临床相关信息，但各诊断方式应分别解读；85.7%感染与14.3%肿瘤是最终病原学分布，并非骨髓检查本身诊断率。新诊断与未治患者比例高，进一步凸显更早HIV检出与及时ART可及的重要。扩大真菌、分枝杆菌及分子诊断，并开展含标准化检测与纵向结局的更大规模前瞻性研究，可进一步明确骨髓评估在晚期HIV疾病中的作用；当疑及HIV相关霍奇金淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤时，骨髓检查同样具有价值。