《Current Oncology》：Toxicity, Dose Intensity, and Clinical Outcomes with First-Line Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab in Advanced Urothelial Carcinoma: A Multicenter Real-World Study
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摘要翻译：背景：Enfortumab vedotin联合pembrolizumab（EVP）是局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的标准一线治疗方案；然而，真实世界中毒性模式、发生时间以及治疗相关不良事件（AEs）的预后意义仍未被完全阐明。方法：研究人员
摘要翻译：背景：Enfortumab vedotin联合pembrolizumab（EVP）是局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的标准一线治疗方案；然而，真实世界中毒性模式、发生时间以及治疗相关不良事件（AEs）的预后意义仍未被完全阐明。方法：研究人员开展了一项回顾性、多中心分析，纳入加拿大阿尔伯塔省接受一线EVP治疗的60例la/mUC患者（2024年9月–2026年1月）。评估了治疗相关毒性、AE发生时间、剂量调整及治疗中止情况。分析了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。结果：中位年龄为69岁，82%的患者为男性，80%在治疗开始时已存在转移性疾病。组织学类型中，纯尿路上皮癌占82%，混合型占18%。中位随访时间为10.3个月，EV和pembrolizumab的中位给药周期数分别为7个和8个。皮疹（63%）、乏力（57%）和周围神经病变（47%）是最常见的不良事件，中位发生时间分别为17天、29天和90天。剂量降低发生率为62%，剂量延迟为43%，治疗中止为38%。与1.0 mg/kg相比，初始Enfortumab vedotin剂量为1.25 mg/kg与改善的PFS（HR 0.30，95% CI 0.13–0.68；p = 0.004）和OS（HR 0.32，95% CI 0.10–0.97；p = 0.044）相关。神经病变与改善的PFS（HR 0.32，95% CI 0.14–0.73；p = 0.007）和OS（HR 0.24，95% CI 0.07–0.87；p = 0.029）相关，而皮疹与改善的OS相关（HR 0.31，95% CI 0.11–0.91；p = 0.032）。结论：EVP与频繁需要剂量调整的治疗相关不良事件相关，而皮疹和周围神经病变的发生与良好的生存结局相关。
论文解读：晚期尿路上皮癌一线EVP治疗的毒性、剂量强度与临床结局——一项多中心真实世界研究
膀胱癌是全球范围内重要的癌症发病和死亡原因，2024年估计新发63.5万例，死亡22.8万例。多年来，局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的一线治疗以铂类化疗为主，但疗效有限，中位总生存期通常仅为12–15个月。近年来，随着nectin-4靶向抗体药物偶联物（ADC）Enfortumab vedotin（EV）与程序性死亡-1（PD-1）免疫检查点抑制剂pembrolizumab的联合应用，一线治疗格局发生了显著变化。III期EV-302试验证实该联合方案（EVP）较铂类化疗显著改善客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），中位PFS分别为12.5个月对6.3个月，中位OS分别为31.5个月对16.1个月，由此确立了EVP作为新的标准一线治疗。然而，EVP具有特征性毒性谱，常见不良事件包括皮肤不良事件、周围神经病变、乏力和高血糖。既往研究提示某些治疗相关不良事件的发生可能与更好的临床结局相关，例如抗PD-1/PD-L1治疗中皮肤毒性与改善的OS相关，EV治疗中皮肤毒性与更好的疾病控制率和OS相关。但EVP联合方案中这些关系尚不明确，且真实世界中的毒性模式、发生时间及预后意义仍未充分阐明。
为此，研究人员在加拿大阿尔伯塔省开展了一项回顾性、多中心真实世界研究，纳入2024年9月至2026年1月期间接受一线EVP治疗的60例la/mUC患者。患者中位年龄69岁，82%为男性，80%在治疗开始时已有转移性疾病，82%为纯尿路上皮癌组织学类型。中位随访时间为10.3个月。研究主要评估治疗相关毒性，包括不良事件的发生率和严重程度、治疗期间不良事件的发生时间以及相关的剂量调整（剂量降低、延迟和中止的频率和模式）；次要结局包括ORR、疾病控制率（DCR）、PFS和OS。肿瘤缓解由治疗医生根据RECIST v1.1评估，无中心影像学审查。研究还分析了治疗相关不良事件与生存结局之间的关联，以及初始EV剂量（1.25 mg/kg对1.0 mg/kg）与生存的关系。统计学方法包括描述性统计、卡方检验或Fisher精确检验、Kaplan–Meier法、Cox比例风险回归，并采用界标分析（3周和6周）以控制不朽时间偏倚。
研究结果显示，大多数患者（77%）以1.25 mg/kg的剂量起始EV治疗。EV和pembrolizumab的中位给药周期数分别为7和8个周期。剂量降低发生率为62%，剂量延迟为43%，治疗中止为38%（其中仅EV中止27%，仅pembrolizumab中止8%，两者均中止3%）。最常见的治疗相关不良事件（任意级别）为皮疹（63%）、乏力（57%）和周围神经病变（47%）。3–4级不良事件包括皮疹（15%）、乏力（8%）和黏膜炎（3%）。不良事件的发生时间因类型而异：皮疹出现最早，中位发生时间为17天；乏力为29天；神经病变最晚，为90天。血栓栓塞事件发生率为10%。共有9例患者（15%）因治疗相关毒性需要住院，包括3例皮疹、2例疑似免疫介导的结肠炎，以及各1例疑似免疫介导的黏膜炎/食管炎、肺炎、心肌炎/肾炎和肌炎。未观察到治疗相关死亡。
疗效方面，中位随访10.3个月后，11例（18%）达到完全缓解（CR），26例（43%）部分缓解（PR），15例（25%）疾病稳定（SD），4例（7%）首次影像学评估时疾病进展（PD），另有4例（7%）在首次计划影像学评估前出现临床恶化而无法评估。ORR为61.7%，DCR为86.7%。中位PFS为10.8个月（95% CI 8.1个月–未达到），中位OS尚未达到。1年PFS率为41.1%，1年OS率为63.3%。
在治疗相关不良事件与结局的关联分析中，发生皮疹患者的ORR为68.4%，未发生者为50%，差异未达统计学意义（OR 2.17，95% CI 0.74–6.38；p = 0.157）；但DCR显著更高（97.4%对68.2%；OR 17.27，95% CI 1.95–152.7；p = 0.003）。皮疹患者的中位PFS未达到，而无皮疹者为9.8个月，差异未显著（HR 0.53，95% CI 0.25–1.14；p = 0.10）；但皮疹与显著降低的死亡风险相关（中位OS未达到对11.2个月；HR 0.31，95% CI 0.11–0.91；p = 0.032）。界标分析显示，在3周和6周界标时，早期皮疹均与较低的死亡风险相关，但未达统计学显著性（3周：HR 0.25，95% CI 0.06–1.13；p = 0.07；6周：HR 0.26，95% CI 0.06–1.18；p = 0.08），由于界标后死亡事件数有限，置信区间较宽。周围神经病变也与改善的生存相关：发生神经病变患者的中位PFS未达到，而未发生者为8.1个月（HR 0.32，95% CI 0.14–0.73；p = 0.007）；中位OS未达到对11.2个月（HR 0.24，95% CI 0.07–0.87；p = 0.029）。多变量分析中，仅神经病变与PFS改善独立相关（HR 0.18，95% CI 0.06–0.52；p = 0.002），而神经病变和皮疹均与OS改善独立相关（神经病变：HR 0.11，95% CI 0.02–0.54；p = 0.007；皮疹：HR 0.26，95% CI 0.07–0.93；p = 0.039）。初始EV剂量方面，以1.25 mg/kg起始治疗的患者PFS显著优于1.0 mg/kg起始者（单变量HR 0.30，95% CI 0.13–0.68；p = 0.004；多变量HR 0.26，95% CI 0.08–0.86；p = 0.027），OS亦显著更优（单变量HR 0.32，95% CI 0.10–0.97；p = 0.044；多变量HR 0.19，95% CI 0.04–0.94；p = 0.042）。比例风险假设检验未提示违规。
讨论部分指出，该真实世界研究观察到EVP的疗效与前瞻性试验结果相当，ORR和DCR支持该方案在常规实践中的有效性。毒性谱与既往真实世界研究相似，但剂量调整率较高，反映了真实世界中积极监测和个体化管理的重要性。皮疹与改善的DCR和OS之间的关联可能反映药物暴露、药效学效应或对EV治疗的生物学敏感性，但仍需更大样本验证。神经病变与更好生存的关联可能受治疗持续时间和生存偏倚影响，应谨慎解读。初始剂量1.25 mg/kg与更好结局的相关性可能受适应证混杂影响，但提示应审慎考虑初始剂量降低。研究局限性包括回顾性设计、样本量较小、随访时间较短、不良事件记录差异以及潜在的模型过拟合等。
研究结论：EVP在晚期尿路上皮癌患者中展现了显著的真实世界疗效和可接受的耐受性。早期皮肤毒性与改善的临床结局相关，提示其可能作为治疗活性的伴随标志物。有必要开展前瞻性研究进一步验证毒性–疗效关系，明确剂量强度的影响，并优化患者选择和管理。该论文发表于《Current Oncology》。
