《Diagnostics》：Molecular Classification of Endometrial Cancer in the Era of Precision Oncology: Prognostic Significance, Emerging Biomarkers, and Personalized Therapeutic Strategies—A Systematic Review
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背景/目的：常规心血管风险评分在无症状人群筛查中可能仅提供中等程度的区分能力。超声标志物，包括静息状态下左前降支冠状动脉峰值舒张期血流速度(V-LAD)、颈动脉斑块和整体纵向应变(GLS)，可检测标准临床评估未能捕获的亚临床异常。方法：在这项前瞻性单中心筛查研
背景/目的：常规心血管风险评分在无症状人群筛查中可能仅提供中等程度的区分能力。超声标志物，包括静息状态下左前降支冠状动脉峰值舒张期血流速度(V-LAD)、颈动脉斑块和整体纵向应变(GLS)，可检测标准临床评估未能捕获的亚临床异常。方法：在这项前瞻性单中心筛查研究中，1100名连续的无症状成人接受了临床评估、实验室检查、经胸超声心动图（含冠状动脉多普勒和GLS分析）、颈动脉超声及平板运动心电图。主要分析采用Cox回归评估首次复合事件（经判定新发心绞痛、急性冠脉综合征、心力衰竭住院、心房颤动或死亡）的时间。分层模型依次将连续V-LAD、颈动脉斑块和GLS加入内部临床参考模型。结果：在1094名可评估参与者中，中位随访25个月期间发生79例主要终点事件。临床模型的Harrell C指数为0.653，加入V-LAD后升至0.824。V-LAD联合斑块模型的C指数为0.816。V-LAD与结局独立相关（HR 1.32/每+10 cm/s（95% CI 1.23–1.43），p < 0.001），颈动脉斑块仍与之强相关（HR 4.19（95% CI 2.37–7.41），p < 0.001）。在V-LAD基础上加入斑块显著改善模型拟合（似然比p < 0.001），但未进一步提高区分度。GLS未增加额外预后信息。结论：V-LAD在常规临床变量之外提供了主要的增量区分增益，而颈动脉斑块贡献了独立的预后信息并改善整体模型拟合，但在V-LAD单独基础上未产生一致的进一步区分增益。GLS的增量价值有限。
**论文解读：基于超声标志物的无症状成人心血管风险分层——PENSIAMOCI-PRIMA研究中期分析**
**1. 研究背景与现存问题**
心血管疾病仍是工业化国家的首要死因，有效的一级预防依赖于在首次临床事件发生前准确识别高危个体。目前临床常用的风险评分如欧洲SCORE2和美国PCE/PREVENT虽能提供人群层面的风险评估，但个体层面区分性能欠佳，C统计量多在0.67～0.81之间，导致大量个体被低估或高估真实风险。由于这些模型主要基于传统临床变量，无法捕获亚临床血管结构和功能异常。影像学方法中，冠脉钙化评分虽有前景，但完全无创的超声检查更具吸引力。颈动脉超声可检测临床无症状的动脉粥样硬化，已显示能改善SCORE2的风险区分与重分类。经胸超声心动图可同时提供常规心脏参数和高级功能标志物，其中整体纵向应变(GLS)和左前降支冠状动脉静息舒张期血流速度(V-LAD)已与冠心病相关并可能携带预后信息。然而，联合心脏和颈动脉超声在无症状筛查人群中对风险区分和重分类的潜在增量价值尚未被充分探索。基于此，PENSIAMOCI-PRIMA研究设计为前瞻性单中心队列，评估心脏和颈动脉超声标志物能否在传统临床风险评分和生物标志物之上改善风险分层。本次中期分析旨在明确V-LAD、颈动脉斑块和GLS能否在简化的临床参考模型基础上提供增量预后信息，并以SCORE2作为情境化比较对象。
**2. 研究设计与关键技术方法**
该研究为PENSIAMOCI-PRIMA研究的中期分析，在意大利威尼斯地区开展，资金来自Ifis银行基金会无限制资助，招募2023年5月至2025年2月间连续1100名自荐无症状成人（45～69岁），均签署知情同意。所有参与者接受标准化同日筛查，包括临床评估、静息12导联心电图、空腹采血、全面经胸超声心动图、颈动脉超声及平板运动心电图。关键技术方法包括：经胸多普勒超声测量静息状态下LAD第二段峰值舒张期血流速度(V-LAD)，采用GE Vivid E95平台M5S-D探头，彩色多普勒优化后脉冲波多普勒记录至少三个连续心动周期；颈动脉超声使用9L-D高频线阵探头，斑块定义为局限性向管腔突出≥0.5 mm或超过周围内膜中层厚度50%或厚度>1.5 mm；斑点追踪超声心动图在标准心尖切面以60～90帧/s记录，离线分析计算GLS作为左室各节段峰值收缩期应变的平均值。主要终点为首次复合事件（判定新发心绞痛、急性冠脉综合征、心衰住院、房颤或死亡）。统计上采用Cox比例风险回归计算Harrell C指数，并通过似然比检验比较嵌套模型；内部临床参考模型(M0)包括年龄、男性、吸烟、收缩压和总胆固醇（HDL因贡献弱被剔除）。影像模型按层级构建：M1=M0+V-LAD，M2=M0+颈动脉斑块，M3=M0+V-LAD+颈动脉斑块，M4=M3+GLS。补充分析包括逻辑回归、重分类指标(NRI/IDI)、决策曲线分析及敏感性分析。
**3. 研究结果**
**3.1 研究样本与终点分布**
共1100名受试者接受筛查，6人缺少可判定的主要终点信息被排除，最终分析样本为1094人，其中79人(7.2%)发生主要复合终点，1015人(92.8%)未发生。终点以新发心绞痛为主(67例)，其次为急性冠脉综合征(6例)、房颤(5例)、心衰(1例)，无死亡。中位随访25个月（四分位距22～27个月）。
**3.2 基线特征**
与无终点者相比，发生终点者年龄稍大（62.0 vs 60.0岁，p=0.035）、男性比例更高（63.3% vs 49.2%，p=0.0218）、高血压（55.7% vs 33.6%）和高胆固醇血症（75.9% vs 55.4%）患病率更高，收缩压更高（132 vs 130 mmHg）。影像变量组间差异最显著：V-LAD在终点组明显升高（56.0 vs 34.0 cm/s，p<0.001），颈动脉斑块检出率更高（70.9% vs 28.5%，p<0.001），GLS绝对值较小（-19.0% vs -21.0%，p<0.001）。
**3.3 内部临床参考模型**
临床参考模型(M0)经多变量拟合后保留年龄、男性、吸烟、收缩压和总胆固醇。该模型Harrell C指数为0.653，区分能力中等。男性与终点相关（HR 1.77；95% CI 1.10–2.85）。收缩压显示非比例风险，其效应随时间增加：每10 mmHg的HR在12个月为0.96，24个月为1.28，36个月为1.51。
**3.4 影像变量的增量价值**
在Cox分析中，连续V-LAD加入临床模型(M1 vs M0)使C指数从0.653显著升至0.824。结合临床模型、连续V-LAD和颈动脉斑块的影像模型(M3)C指数为0.816，模型拟合较M0显著改善（似然比p<0.001）。多变量分析中V-LAD每增加1 cm/s的HR为1.028（95% CI 1.021–1.036，p<0.001），相当于每10 cm/s约HR 1.32；颈动脉斑块HR为4.19（95% CI 2.37–7.41，p<0.001）。在限定一致性样本的比较中，V-LAD基础上加斑块(M3 vs M1)显著改善模型拟合（似然比p<0.001），但C指数未增加（0.824 vs 0.816）。Bootstrap分析显示M1至M3的C指数平均变化为-0.0038，而M0至M3平均改善0.157。GLS加入M3未改善模型拟合（似然比p=0.846），且与终点无独立关联（HR 1.01；95% CI 0.90–1.14）。补充逻辑回归分析得到一致层级：M1的AUC从M0的0.641升至0.834，M3的AUC为0.823，Brier评分最低(0.0619)；加GLS未见进一步增益。内部验证显示M3乐观校正AUC为0.810。
**3.5 与SCORE2比较**
SCORE2以序数分类形式作情境化比较。逻辑回归中SCORE2的AUC为0.587，低于临床模型(M0 0.641)和主要影像模型(M3 0.823)。V-LAD单独作为变量的AUC为0.852，最佳Youden指数截断值为46 cm/s。由于终点定义和预测时间跨度不同，该比较仅作为情境参考。
**3.6 重分类分析**
与临床模型相比，主要影像模型(M3)的连续净重分类改善(NRI)为0.923（95% CI 0.670–1.144），综合判别改善(IDI)为0.087。事件和非事件组分分别为0.468和0.455，提示事件组向上重分类、非事件组向下重分类均改善。单独加V-LAD的NRI为0.930，单独加颈动脉斑块的NRI为0.802，单独加GLS的NRI仅0.446。使用分类V-LAD加斑块的模型使59.2%的受试者被重分类。
**3.7 排除心绞痛的敏感性分析**
排除心绞痛后仅12个事件，影像模型仍显示方向性支持，C指数为0.906 vs 临床模型0.801（ΔC指数0.105）。V-LAD仍独立相关（HR 1.48/10 cm/s），但颈动脉斑块未达显著（HR 1.92）。该分析事件数极少，仅作为探索性结果。在仅限冠脉组分（心绞痛或急性冠脉综合征，n=73）的敏感性分析中，V-LAD基础上加斑块的增量贡献仍显著（似然比p<0.001），表明主要发现并非由房颤或心衰组分驱动。
**3.8 次级阈值分析**
按V-LAD≥45 cm/s和颈动脉斑块存在与否四分组，Kaplan-Meier曲线显示事件自由生存显著分离（log-rank p<0.001）。主要终点率从低V-LAD无斑块的1.1%依次升至低V-LAD有斑块4.2%、高V-LAD无斑块16.2%、高V-LAD有斑块27.7%，呈现阶梯式梯度。需注意阈值均来自本研究队列经验性确定，解释为探索性、假设生成性质。
**4. 总结讨论与结论**
讨论指出，两个易获取的超声标志物——静息LAD冠脉血流速度和颈动脉斑块——可显著增强无症状成人短期复合心脏终点的预后分层。V-LAD提供了最大的区分度增量，颈动脉斑块提供独立预后信息并改善模型拟合，但未在V-LAD基础上进一步提高C指数。补充逻辑回归分析一致显示影像模型区分度较临床模型大幅提升(AUC 0.823 vs 0.641)，重分类获益稳健(连续NRI 0.923，IDI 0.087)。GLS的加入未带来额外价值，提示该场景下主要预后获益主要由冠脉多普勒血流速度和颈动脉斑块整合捕获。该策略使用静息超声参数，无需电离辐射、对比剂或昂贵设备，适合筛查场景。V-LAD测量目前集中于专科中心，但技术并不固有复杂，经过培训可标准化推广。局限性包括中位随访仅25个月、非心绞痛事件少、单中心设计、心绞痛判定依赖下游检查可能引起部分验证偏倚、LAD多普勒有操作者依赖性等。外部验证需在更长随访和更传统动脉粥样硬化性心血管病终点的独立队列中进行。
结论翻译：在一项无症状成人的前瞻性心血管筛查队列中，结合V-LAD和颈动脉斑块的超声策略显著、一致地改善了优于简约临床参考模型的预后分层，而GLS的增量贡献似乎有限（如果有的话）。V-LAD提供了最大的区分度增益，颈动脉斑块增加了独立预后信息并改善了整体模型拟合，但未在V-LAD单独基础上进一步提高区分度。补充逻辑回归分析提供了一致结果，包括相较于临床模型改善了区分度和重分类。在情境化比较中，主要影像模型在此短期复合终点上显示出高于分类SCORE2的区分能力。这些发现凸显了将冠脉多普勒血流速度和颈动脉斑块评估整合到超声心血管筛查策略中的潜在价值，并为在更大规模、更长随访和更常规动脉粥样硬化性心血管疾病终点的独立队列中进行外部验证提供了有力依据。
