《Acta Biomaterialia》：Scaffold-guided breast reconstruction: A review of current scaffold architectures, materials and fabrication methods
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乳腺癌（BC）仍是全球最常见的恶性肿瘤之一，乳房切除术常作为治疗方案的一部分。这产生了对有效乳房重建策略的迫切临床需求。传统重建方法，如硅胶植入物、自体脂肪移植和游离皮瓣手术，均存在显著缺陷。支架引导的乳房重建（SGBR）是一种有前景的替代方案，其依赖于生物相
乳腺癌（BC）仍是全球最常见的恶性肿瘤之一，乳房切除术常作为治疗方案的一部分。这产生了对有效乳房重建策略的迫切临床需求。传统重建方法，如硅胶植入物、自体脂肪移植和游离皮瓣手术，均存在显著缺陷。支架引导的乳房重建（SGBR）是一种有前景的替代方案，其依赖于生物相容性、可生物降解的支架来支持和引导血管化软组织再生。本综述总结了SGBR方法的当前状态，重点强调支架结构、生物材料和制备技术。讨论了包括纤维状、多孔、水凝胶基、网状和复合结构在内的多种支架构型，以及天然和合成聚合物生物材料。还探讨了先进增材制造（AM）技术的整合，强调了其在实现患者特异性支架设计中的作用。综述概述了成功重建的关键生物学和力学标准，特别关注新生血管化和肿瘤复发等挑战。尽管临床前研究已取得令人鼓舞的成果，但临床转化仍有限，凸显了持续研究的必要性，以优化支架功能、整合和长期性能。
2. 乳房及其特征
人体乳房是一个结构异质的器官，由多个不同层次组成，主要包括脂肪组织、腺体组织和结缔组织成分（如Cooper韧带）。其中，脂肪组织构成乳房体积的大部分，而Cooper韧带作为内部支撑结构，将脂肪小叶锚定和悬吊于皮肤包膜内。
在乳房切除术后乳房重建的背景下，临床目标并非恢复与哺乳相关的腺体功能，而是重建乳房的外部形态和生物力学特征。因此，解剖轮廓、体积分布和触感柔软度等设计参数比乳房在乳汁分泌中的生理作用更为重要。
乳房组织的力学性能，特别是弹性模量，显示出结构顺应性与力学稳定性之间的平衡。这些数值因多种内在和外在因素而显著变化，包括测试时的预载荷量、个体间解剖差异、激素影响和患者年龄。尽管存在这种变异性，天然乳房组织的弹性模量通常报道在0.5至25 kPa范围内。脂肪组织的弹性模量为2–20 kPa，腺体组织为2–66 kPa，而Cooper韧带的弹性模量高达1400–15000 kPa。
3. SGBR的要求
成功实施SGBR需要满足一套全面的力学、生物学和临床要求。这些标准不仅对于模拟天然组织环境至关重要，而且对于确保安全、功能和美学上满意的临床结果也必不可少。
3.1. 力学要求
自然的SGBR外观与改善的患者生活质量相关。实现此类结果要求植入的支架模拟天然乳房组织的力学响应。具体而言，支架的弹性模量应落在天然乳房组织的弹性模量范围内。为确保长期结构完整性和体积保持，支架还必须在生理负荷条件下维持低内应力，并表现出高弹性恢复能力，从而随时间推移最小化永久变形。
力学相容性不仅是为了实现美学和心理上满意的结果，还发挥着关键的生物学作用。通过机械转导，常驻细胞感知并响应其周围基质的刚度，这可以影响谱系定向和细胞外基质（ECM）沉积。具有脂肪样力学特性的支架已被证明可引导干细胞向成脂分化，并支持顺应性软组织的发展，从而增强组织整合和再生。
3.2. 孔径与孔隙率
为SGBR设计的支架通常同时表现出大孔性和微孔性，各自发挥不同的生物学功能。微孔主要支持早期细胞粘附、增殖和初始组织整合，而大孔对于实现血管化、营养扩散和废物清除至关重要。
尽管孔结构的重要性已被广泛认可，微孔尺寸的最佳范围仍是一个持续争论的话题。Cometta等人报道10-50 μm范围内的微孔可增强初始细胞附着，而Yang等人提出50-150 μm之间稍大的微孔更有利于细胞迁移和定居。相比之下，Van Damme等人提出500-1000 μm的大孔可促进脂肪来源干细胞（ADC）分化并支持成熟脂肪组织的形成。从设计角度看，孔径应根据主导的再生目标来选择，而非作为单一通用参数处理。对于SGBR，分层孔设计可能特别有利：较小的微结构孔可提供细胞交互表面并支持早期细胞附着，而较大的互连孔或通道可保留内部空间、促进血管向内生长并促进脂肪移植物保留。
3.3. 生物相容性
生物相容性描述材料在体内发挥预期作用同时避免不良效应（如细胞毒性、慢性炎症或免疫排斥）的能力。对于SGBR，生物相容性是基础要求，确保支架与宿主组织整合同时支持再生过程。
生物相容性的全面评估通常包括细胞活力、增殖、分化、附着、分布和迁移的评估，以及支架最小化炎症反应的能力。常用的体外技术包括活/死染色、油红O染色和qRT-PCR用于成脂分化评估，免疫荧光染色用于细胞分布和炎症标志物表达。扫描电子显微镜（SEM）用于观察细胞形态和附着，Cell Counting Kit-8（CCK-8）测试用于定量细胞增殖。临床转化应辅以ISO 10993系列和ISO 14607等标准化生物安全评估。
3.4. 生物降解
生物降解性是SGBR支架的关键要求，因为它消除了二次手术移除的需要，并促进天然组织替代。支架的降解产物不得诱导细胞毒性、免疫原性或炎症反应。此外，降解速率必须精确控制，支架须在支持组织形成和重塑的同时保持足够的力学稳定性，逐渐降解以允许宿主来源的ECM完全替代。
支架生物降解通常通过两种机制之一进行：本体降解或表面降解。本体降解中，支架同时在整个体积内降解，导致内部结构完整性过早丧失。表面降解则从外部向内逐层进行，提供更可预测的力学性能和受控的支撑。降解行为通常通过质量损失测量、凝胶渗透色谱法（GPC）、傅里叶变换红外光谱法（FTIR）和差示扫描量热法（DSC）评估。体内评估通过组织学分析和微CT（μCT）进行。
3.5. 血管化
实现有效血管化仍是SGBR中核心且持续的挑战。功能性毛细血管网络的形成对于维持细胞存活、增殖和组织整合至关重要。Eto等人证明，在缺乏充分血管支持的情况下，成熟脂肪细胞在距移植物边缘300 μm以外的存活有限，强调了及时和稳健新生血管化的必要性。
为应对这一限制，Chhaya等人引入了两步策略：首先植入支架以允许宿主血管向内生长，随后延迟注射脂肪组织。在24周时，预血管化组在研究的支架组中显示出最高的平均相对脂肪组织面积。多种补充策略已被开发以促进支架血管化。一种广泛探索的方法是内皮细胞共培养，其中人脐静脉内皮细胞（HUVEC）与ADC一起接种在支架上。另一种方法涉及在支架结构内制造预先设计的血管通道。促血管生成生长因子的掺入提供了另一种有效策略，如碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）负载的脱细胞脂肪组织（DAT）与聚己内酯（PCL）基腔室结合，显著改善了再生脂肪组织的体积和血管化。富血小板血浆（PRP）含有高浓度内源性生长因子，也已被证明可促进内皮细胞增殖、分化和血管生成。
3.6. 肿瘤治疗
乳房切除术后的局部区域复发（LRR）仍是主要的临床关注点。在无辅助治疗的情况下，LRR发生率据报道高达23%。即使应用术后放疗，复发率仍可能达到约10%。SGBR不得干扰并理想情况下应与正在进行的肿瘤治疗相容。因此，评估支架在治疗条件下的材料稳定性和生物学性能至关重要，特别是在电离辐射下。
近期进展探索了将组织再生与抗肿瘤活性相结合的多功能支架。这些支架不仅支持软组织重建，还局部抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡或防止残留癌细胞存活。抗肿瘤特性的评估通常通过体外和体内模型进行，包括活/死染色、CCK-8测定、苏木精和伊红（H&E）染色、TUNEL染色和体内成像系统（IVIS）。
4. 基于结构的支架类型
支架的结构特征，包括宏观、微观和纳米尺度结构，在决定其力学完整性、生物学功能和SGBR整体性能方面起着关键作用。孔径、互连性、纤维取向和结构层次等参数不仅影响承载能力和变形行为，还影响细胞浸润、血管化和组织再生。
4.1. 纤维状支架
纤维状支架在SGBR中获得了相当大的关注，特别是随着AM技术的发展。该方法促进了各种网格图案支架的开发，材料包括PCL、热塑性聚氨酯（TPU）、聚乳酸（PLA）、聚氨酯（PU）、聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）和胶原蛋白。Cheng等人在大型动物模型中评估了3D打印PCL网格图案支架，该支架预填充PRP并进行延迟脂肪移植，再生了平均60.9 ± 4.5 mL的软组织体积。AM还实现了更复杂支架几何形状的制造。Kracoff-Sella等人开发了由垂直支柱连接的双壳穹顶结构组成的合理设计支架，通过迭代优化实现了5.1 kPa的弹性模量。Zhu等人提出了具有集成平行通道的螺旋面（gyroid）支架，以增强力学和生物学性能。Zhou等人开发了伞骨状支架，由石墨烯-聚氨酯复合材料制成，具有光热形状记忆特性和内在抗肿瘤活性。Bao等人设计了受Cooper韧带启发的仿生支架，具有内部交错结构。Dhayer等人通过熔融纺丝PLA和PCL复丝生产针织支架。Carniel等人开发了由重复基本单元组成的计算机模拟超材料支架。Beran等人展示了由PLA/PCL共混物制成的3D微/纳米纤维支架，接种ADC作为功能性脂肪组织替代物。Mohseni等人开发了具有内部和外部组件的双层支架。
4.2. 海绵状支架
海绵状或泡沫基支架通常由合成聚合物制成，以高孔隙率和互连孔网络为特征。这些结构通常通过气体发泡、化学发泡和颗粒浸出等技术生产。Mariniello等人在涉及15名肿块切除患者的临床试验中评估了多孔支架，该支架由聚（氨酯-酯-醚）组成，具有97%孔隙率的三维通道网络。Rossi等人开发了由RGD模拟寡聚聚（酰胺基胺）泡沫（OPAAF）组成的生物活性支架，随后用ECM成分修饰。高内相乳液（HIPE）模板聚合是一种日益采用的生成多孔支架的技术，Boucq等人利用该方法开发了基于聚磷酸酯（PPE）的支架。
4.3. 网状支架
网状支架通常由二维（2D）聚合物网片组成，折叠和缝合为三维（3D）结构用于植入。Ogino等人研究了由聚左旋乳酸（PLLA）制成并与胶原海绵整合的球形网状植入物。Rehnke等人使用聚-4-羟基丁酸酯（P4HB）网片折叠缝合制备莲花状支架，在74个乳房重建中进行了临床研究。
