《Ageing Research Reviews》：The GAIP-interacting protein C-terminal 1 (GIPC1) in health and disease: an update
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•提出了 GIPC1 的新范式转变，即从静态支架转变为在健康和疾病中的动态信号交通耦合器。•由于 GIPC1 通过与多种与衰老相关的蛋白质相互作用触发了一系列反应级联，因此有必要进一步研究 GIPC1 介导的与衰老相关的信号通路。•针对 GIPC1 或其 PDZ 结构域的药物
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提出了 GIPC1 的新范式转变，即从静态支架转变为在健康和疾病中的动态信号交通耦合器。
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由于 GIPC1 通过与多种与衰老相关的蛋白质相互作用触发了一系列反应级联，因此有必要进一步研究 GIPC1 介导的与衰老相关的信号通路。
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针对 GIPC1 或其 PDZ 结构域的药物开发仍面临诸多挑战，确定决定 GIPC1 门控开关方向的信号是未来面临的紧迫挑战。
引言
GIPC1/GIPC (GAIP 相互作用蛋白) 最初于 1998 年基于其与 GAIP C 末端的特异性相互作用被鉴定为 GAIP C 末端相互作用蛋白 (L et al., 1998)。GAIP (Gα 相互作用蛋白)，又称 G 蛋白信号调节因子 19 (RGS19)，属于 G 蛋白信号调节因子 (RGS) 家族。它能够通过其 RGS 结构域与 Gαi3 (G 蛋白α抑制性亚基 3) 发生特异性相互作用 (De Vries et al., 1996)。它下调异三聚体 G 蛋白的信号传导功能，并作为 Gαi 亚基的 GTP 酶激活蛋白 (GAP)，增强 GTP 酶活性，加速 Gα 亚基上的 GTP 水解，从而促进 G 蛋白失活。因此，它阻断了 G 蛋白信号传导，解决了终止 G 蛋白信号传导这一难题 (Mr, 1997, Ej, 1997)。GIPC1 的发现、结构和功能分别由 Masaru Katoh 教授于 2002 年和 2013 年进行了全面综述 (M, K., 2002, Katoh, 2013)。本综述重点关注过去十年中对 GIPC1 在人类病理生理学和疾病中作用的认识进展，重点介绍 GIPC1 相互作用分子及相关信号通路。随着我们对 GIPC1 在发育和稳态中功能的认识不断深入，其作为调节衰老和年龄相关疾病中多种受体和信号通路周转的关键枢纽的作用也日益明显。
鉴于已确定 GIPC1 参与多种互斥通路，一个核心悖论仍有待解决：GIPC1 如何同时介导促肿瘤和抗肿瘤作用，以及促镇痛和抗镇痛作用等相反功能？阐明 GIPC1 在不同疾病中的作用对于理解其在各个生命阶段和疾病背景下的双重作用至关重要。本综述提倡一种不断演进的概念转变：GIPC1 已从与特定受体相互作用的静态支架蛋白转变为依赖于背景的“信号交通耦合器”。这一新视角为 GIPC1 在衰老、代谢、癌症、神经血管发育和疼痛等多种生理和病理过程中依赖背景的功能提供了统一的解释，使我们得以重新评估其多功能特性。
章节摘要
GIPC1 结构域与功能
GIPC1 基因位于人类染色体 19p13.2-p13.1 区域，与 GIPC2 和 GIPC3 共同构成人类 GIPC 基因家族。直到 1998 年，Luc De Vries 等人使用酵母双杂交系统鉴定了 GIPC1 (L et al., 1998)。GIPC1 是一种含有 PDZ 结构域的蛋白，能与 GAIP 的 C 末端发生特异性相互作用。GAIP 是 Gαi 亚基的 GTP 酶激活蛋白 (GAP)，最初因能够结合异三聚体 G 蛋白而被发现。
范式转变：我们的认知发生了哪些根本性变化？
(图 1)
GIPC1 在生理和疾病中的作用
(图 2 和图 3 (S, J. et al., 2025))
GIPC1 在衰老相关信号通路中的潜在作用
衰老是一个复杂的进程，表现在分子、细胞、器官和有机体水平。在衰老方面，过去十年中最具范式转变意义的发现是认识到表观基因组编码了关于时间、寿命和发育节律的深刻且高度保守的信息。Steve Horvath 首创的 DNA 甲基化时钟（“衰老时钟”）能够准确预测生物学年龄和剩余寿命，使衰老从“纯随机事件”转变为...
GIPC1 作为信号枢纽在多种恶性肿瘤中的背景依赖性作用
GIPC1 在恶性细胞生物学中的重要性已广为人知。GIPC1 在各种人类恶性肿瘤中高表达，包括乳腺癌 (Rudchenko et al., 2008, Wang et al., 2010, Chittenden et al., 2010)、卵巢癌 (O et al., 2007, Yavelsky et al., 2008)、胃癌 (T, L. et al., 2023) 和胰腺癌 (Mh et al., 2006, H, K. and M, K., 2002b)。然而，其在原发性肾、前列腺和宫颈肿瘤中的表达却下调 (H, K. and M, K., 2002c)。这种组织特异性...
GIPC1 旁系同源蛋白（GIPC2 和 GIPC3）与肿瘤的关联
GIPC 家族由三个成员组成——GIPC1、GIPC2 和 GIPC3，它们在进化过程中保守有三个结构和功能相似的结构域：GIPC 同源 1 (GH1)、PDZ 和 GH2 结构域 (Katoh, 2013, L, W. et al., 2022)。前面已详细描述 GIPC1 参与疾病过程的情况。GIPC3 与 GIPC1 有 59.9% 的氨基酸同源性，与 GIPC2 有 55.3% (M, K., 2002)。GIPC3 基因的种系突变在家族性...病例中很常见。
靶向 GIPC1 的治疗策略：机遇与挑战
如上所述，GIPC1 作为一个信号枢纽，通过其 PDZ 结构域与多种靶蛋白（包括 IGF-1R 和 NRP1）相互作用，广泛调节肿瘤增殖、血管生成、侵袭和耐药性。这种“多节点调节”特性使 GIPC1 成为一个极具吸引力的治疗靶点。我们对 GIPC1 与各种相互作用蛋白（包括 Endoglin、MYO6、NRP1、IGF-1R、GAIP 和 SDC4）形成的复合物进行了结构研究。GIPC1...
结论
GIPC1 作为动态“信号交通耦合器”的范式重新定义了我们对于细胞通讯的理解，并揭示了多种致病通路上游的一个关键治疗节点。克服靶向特异性、复杂机制和递送策略方面的挑战是基础科学发展的必然趋势，也是迫切需要的，以解锁衰老、疼痛、癌症、神经退行性病变和代谢综合征等领域药物靶点的新机遇。
资助
本研究受吉林省财政厅项目（2025scz55, 2024SCZ43）资助。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的可能影响本文所报道工作的竞争性经济利益或个人关系。
Yifang Li|Jian Jiao
