《Ageing Research Reviews》：Canonical Complement C3a–C3AR1 Signalling in Ageing and Age-Related Disease: Cellular Mechanisms, Tissue-Specific Effects and Translational Challenges
编辑推荐：
•C3a–C3AR1信号通路作为一种衰老敏感的炎症轴崭露头角。•衰老重塑了免疫细胞和血管细胞中的C3a–C3AR1活性。•该通路调节巨噬细胞、小胶质细胞和内皮细胞的重编程。•C3AR1的组织特异性效应将炎性衰老与器官功能障碍联系起来。•精准靶向C3a–C3AR1可能支持健康老
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C3a–C3AR1信号通路作为一种衰老敏感的炎症轴崭露头角。
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衰老重塑了免疫细胞和血管细胞中的C3a–C3AR1活性。
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该通路调节巨噬细胞、小胶质细胞和内皮细胞的重编程。
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C3AR1的组织特异性效应将炎性衰老与器官功能障碍联系起来。
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精准靶向C3a–C3AR1可能支持健康老龄化策略。
引言
慢性低度炎症、免疫失调、组织修复受损以及生理韧性进行性丧失——这些慢性炎症效应最近被鉴定为衰老标志之一，并与细胞间通讯变化、代谢应激、衰老和年龄相关疾病易感性等其他改变相关（Franceschi等，2018，López-Otín等，2023）。鉴于补体系统在宿主防御、免疫监视、碎片清除和组织修复中的多重作用，其在该衰老转变中的作用日益受到认可（Zheng等，2022）。C3转化酶对C3的胞外切割以及可溶性C3a的产生发生于此系统内，导致免疫细胞、内皮细胞、胶质细胞、上皮细胞和基质细胞表面的C3AR1被激活（Zarantonello等，2023）。这一经典受体介导通路应与胞内补体内体活性相区分，在后者中，胞内补体蛋白调节细胞自主功能，如代谢、线粒体功能、自噬和炎症信号传导（West和Kemper，2023）。因此，本综述重点在于C3a–C3AR1信号的经典胞外通路，仅有限考虑补体内体相关机制，在其提供相关互补背景时涉及。近期衰老研究表明，C3a–C3AR1信号通路在炎性衰老期间可能发挥组织特异性和细胞特异性作用。对自然衰老人群和小鼠种群的分析表明，循环C3a水平与年龄相关，而热量限制降低了C3a/C3比值。机制研究表明，年龄相关的内脏脂肪巨噬细胞是循环C3a的重要来源，且C3a的局部抑制可减少老年小鼠的炎症（Mishra等，2026）。补体系统的年龄依赖性激活也发生在血管和神经区室中。内皮C3AR1的敲除也减少了血脑屏障通透性、血管炎症和淋巴细胞浸润（Propson等，2021）。在老年海马中，小胶质细胞表现出性别二态性的转录和代谢重连，C3a–C3AR1的自分泌信号在代谢适应中发挥作用，尤其在雌性中（Kang等，2024）。成纤维-脂肪前体细胞分泌C3，并在老年人体骨骼肌再生受损过程中参与与巨噬细胞的相互作用，支持年龄敏感修复环境中C3的局部产生（Brorson等，2025）。
这些结果表明，C3a–C3AR1信号通路的作用并非总是均质地有害或有益。其生物学效应取决于细胞来源、受体表达、配体加工、性别、组织背景、疾病阶段和激活持续时间。这一区分具有重要意义，因为C3a–C3AR1信号通路有别于C3b介导的调理作用、终端补体激活以及补体激活的其他炎症后果。有趣的是，在神经退行性疾病模型中，C3AR1缺乏减少了PS19小鼠中tau蛋白病理、神经炎症、神经递质功能障碍和神经元死亡，表明其在疾病发病机制中的作用而非直接确立其在时间衰老中的作用（Litvinchuk等，2018）。类似地，阿尔茨海默病也已成为多篇聚焦免疫和代谢调节综述的主题，尽管大多数这些综述基于疾病模型而非衰老比较（Gedam和Zheng，2024）。尽管关于衰老、免疫衰老和年龄相关疾病中补体激活已有讨论，上游C3激活、C3b介导的调理作用、终端补体通路和胞内补体内体活性的贡献仍未完全界定（Zheng等，2022）。这一区分是必要的，因为来自直接时间衰老实验的证据有别于来自损伤、转基因、代谢应激或疾病模型的证据。因此，从四个角度评估证据：直接时间衰老证据、来自衰老动物或实验室培养细胞或C3a、C3AR1或C3a–C3AR1信号通路操作的证据、年龄相关疾病/年龄损伤模型证据以及支持性人类生物标志物或相关性证据。该框架被用于分析经典C3a–C3AR1信号通路在衰老和年龄相关疾病中的年龄依赖性调控、细胞机制、组织依赖性作用、生物标志物潜力和治疗挑战。
章节摘要
C3a的生成、加工与清除
C3转化酶的组装通路在经典、凝集素和替代途径中C3激活过程中存在差异，这些途径中C3a的产生始于C3组分被C3转化酶切割时。经典途径由抗原结合IgG分子激活，这些分子可形成Fc六聚体，结合C1q启动C1依赖性补体激活（Diebolder等，2014）。凝集素途径涉及甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2，
脂肪组织巨噬细胞作为C3a的年龄相关来源
内脏脂肪组织作为将巨噬细胞群重塑为促炎、分泌补体状态的库的概念已变得司空见惯；然而，原始研究在区分时间衰老与肥胖的能力上相互矛盾。人类衰老脂肪巨噬细胞与衰老之间关系证据之所以复杂，是因为大多数队列是在肥胖背景下研究的。在病态肥胖患者中，
内皮C3AR1与年龄相关血脑屏障功能障碍
内皮C3AR1是衰老期间屏障功能衰竭的候选驱动因素，但证据的严谨性和直接性存在显著差异。内皮特异性敲除C3AR1足以逆转这些异常并减少下游小胶质细胞反应性，而内皮C3AR1表达增加了VCAM-1表达、VE-cadherin紊乱、淋巴细胞浸润和血脑屏障渗漏（Propson等，2021）。补充性的
视网膜衰老、补体因子H调控与年龄相关黄斑变性
需要通过C3转化酶上游调控来理解C3a相关生物学的一个最清晰示例是视网膜衰老和年龄相关黄斑变性（AMD）。补体因子H（CFH）是替代途径的核心抑制因子，因为它加速C3bBb C3转化酶的衰减，阻止额外因子B结合到C3b或水解的C3上，并作为因子I介导的C3b切割的辅因子。因此，CFH活性的缺乏
C3a作为生物学衰老和组织衰老的生物标志物
将C3a用作生物学衰老生物标志物的生物学意义受到其测量和生物学两方面的限制。分析前证据最为严格，因为血清C3a浓度约为EDTA血浆中的两倍，而温热解冻会导致C3a在体外高水平产生，无论在血清还是枸橼酸盐血浆中，但不会在EDTA血浆中产生。C3a在冰上稳定至多可经历四次冻融循环。C3的体外激活已被证明受
因果性、细胞来源和背景依赖性
年龄相关C3a升高的因果解释受到三个因素的阻碍：C3的来源、受体激活的持续时间和阶段，以及循环C3a水平无法识别受累组织。在移植受者中，等位基因追踪表明循环C3来源于肝外组织，其在静息池中所占比例仅很小，但此C3来源在局部损伤期间增加（Naughton等，1996）。过敏毒素
结论
通过经典C3a–C3AR1信号通路，补体激活与免疫代谢、内皮、胶质细胞和组织修复通路相偶联，这些通路对衰老和衰老相关疾病具有重要意义。然而，没有证据表明该轴具有均匀的促衰老功能。目前，最有力的直接时间衰老证据包括内脏脂肪炎性衰老、内皮血脑屏障功能障碍和性别依赖性小胶质细胞代谢重连。有证据
未引用参考文献
（Arbore和Kemper，2016，Clark等，2014，Du等，2025，Gaya da Costa等，2018）
CRediT作者贡献声明
Riya Thapa：撰写——初稿，调查，数据整理。Asif Ahmad Bhat：撰写——初稿，调查，数据整理。Neeraj Kumar Fuloria：概念化，监督，撰写——审阅与编辑。Nina Varghese：撰写——审阅与编辑，验证。Kamal Narain：撰写——审阅与编辑，验证。Anupam Biswas：撰写——审阅与编辑，资源。Sangita Biswas：撰写——审阅与编辑，可视化，验证。Sumita Bhatia：方法论，撰写——
利益冲突声明
作者声明不存在已知可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。
致谢
无。
图表制作
图1、图2、图3由作者使用Microsoft PowerPoint制作。
Riya Thapa|Asif Ahmad Bhat|Neeraj Kumar Fuloria|Nina Varghese|Kamal Narain|Anupam Biswas|Sangita Biswas|Sumita Bhatia|Gan Siew Hua|Shivkanya Fuloria
