综述：生理功能不对称调控的演化是衰老的核心因素

《Ageing Research Reviews》：The evolution of asymmetrical regulation of physiology is central to aging

　　

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  生命之所以可能，是因为存在调节内部生理状态的生物系统
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  这些系统失调的后果是不对称的，例如，激活不足或过度激活所导致的失调程度及后果性质各不相同。
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  为了保障早期生存适应度，进化会演化出强大的调控机制，以反映这种成本上的不对称性。
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  当具有不对称性的调控系统随年龄增长时，它们会向负面后果最小的生理范围漂移，从而降低功能，类似于衰弱。
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  我们的观点能够解释衰老生物学的许多方面，并为确定哪些抗衰老治疗最有效提供了指导。

各节摘要

从生理学角度看待衰老的进化生物学

进化在不同组织层次上优化了生理功能。最优性理论在理解衰老方面影响深远（Kirkwood, 1977, Kirkwood和Austad, 2000, Partridge和Barton, 1993），该理论假设早期生理功能（即繁殖，H?glund等, 1998）与晚期负面后果之间存在权衡。然而，生理反应也会在年龄组内部通过进化得到优化。例如，最优性模型解释了为什么

生理调控的进化是生命的核心

生理学，包括分子细胞机制，通常通过诱导和反馈进行调控，从而产生稳态（Billman, 2020, Giordano, 2013, Modell等, 2015）。"稳态"这一术语具有误导性，因为"静止"本身在生命中极为罕见。事实上，生理调控使生物体能够对环境做出最优反应（Rattan, 2008, Sterling, 2012, Yates, 1994）。生命不是静止的，生物体的内部状态会随环境波动。

为什么生理调控是衰老生物学的核心

以诱导控制形式的生理调控，通常与正反馈和负反馈环路相结合，是所有生命的基本特征。生理调控的建模方式有很多。一种直观的方式是将生物体内部状态的波动想象为一个摆动的钟摆（Moldakozhayev和Gladyshev, 2023, Novák和Tyson, 2008, Vasileiou等, 2019）。调控机制在钟摆的两端推回，以维持最佳的运行

为什么衰老看起来是被编程的（但并非如此）

衰老之所以变得受控，是因为生理调控非常强大。例如，细胞和激素信号受到正负反馈的精密调控。这种反馈如此强烈，以至于产生关键激素（如胰岛素、皮质醇、雌激素和睾酮）的器官被部分切除后，激素水平会恢复（Burn等, 2017, Cramer等, 2023, Menge等, 2012, Petersen等, 1999）。细胞信号通路同样对扰动具有鲁棒性（Billing

为什么衰老如此可预测和渐进

在个体和群体层面上，衰老出奇地具有可预测性和渐进性，功能缓慢下降，死亡前所有生理功能逐步恶化。我们对生理调控在决定衰老生物学中核心地位的理解，解释了这一现象。整个生物体在衰老时被预期会缓慢漂移向生理调控的一侧，即早期生命中最小的适应度成本所在的一侧（图2）。事实上，在整体

为什么衰老具有方向性

我们预测，如果过度诱导的适应度成本在早期生命中更高，那么衰老将导致生理系统输出减少，因为在衰老过程中负反馈会断裂并开始超过诱导。这种情况符合这样的生物学事实：诱导会导致灾难性损伤，例如早期生命中干细胞龛的过度增殖，而在衰老过程中干细胞活性降低的代价（Goodell和Rando, 2015）。或者相反，衰老

衰老中的细胞和激素信号

许多最早关于延寿突变体的观察结果都被定位在信号通路上。Daf-2是第一个被发现的长寿基因位点，它的发现通过展示衰老的可塑性推动了范式转变（Kenyon等, 1993）。信号减少（如生长激素/胰岛素信号通路和mTOR信号通路）与增加健康和长寿相关（Garratt等, 2017, Garratt等, 2016）。目前正在进行大量工作来

衰老的生物人口学

简单但解释力很强的死亡率模型（跨不同物种和环境）是两参数模型。一个参数描述死亡率随年龄的指数增长，另一个描述与年龄无关的成分（Kirkwood, 2015, Ricklefs, 2010a, Simons等, 2013）。目前我们缺乏对这两个人口学特征及其负相关演化的进化解释（Gavrilov和Gavrilova, 2001, Simons等, 2013, Strehler和

繁殖努力中的权衡

繁殖具有成本并因此加速衰老的观点，主要建立在比较生物学之上：即观察到大体型、寿命更长的动物往往产生较少的后代（de Magalh?es等, 2007, Ricklefs, 2010b）。在种内，证据却有限。尽管寿命更长的突变体通常繁殖输出减少，但繁殖与衰老之间的联系可以被遗传地打破，并非绝对（Flatt, 2011, Fletcher等, 2015, Lind等,

衰老的跨物种进化

不同的生态条件选择出不同的生活史，而进化优化了基础生理学的调控（Stearns, 1989）。在寿命更长的物种中，最优性被转移到维持更长时间的繁殖，因此生理调控的成本曲线优先级被重新调整。长寿物种在其生理学空间中优先保证后代质量而非数量（K策略与r策略，Pianka, 1970）。在我们的模型中，我们预期长寿物种

衰老相关病理方向性相反

当疾病风险随年龄增长而增加时，疾病很难与衰老区分开来。衰老科学假说认为，衰老的生理学基础是所有年龄相关疾病的共同原因（Austad, 2016, Kennedy等, 2014）。我们的生理学模型对此进行了更直接的描述。衰老的后果被预测为多方面的，而疾病通常被解读为具有方向性。疾病可以是在没有调控改变的情况下有效生理范围的改变，迫使生物体

衰老是一个异质性的魔鬼

我们的生理学模型解释了为什么衰老的结果是异质性的，但仍然受控。已演化的调控系统塑造了后续衰老的涌现景观，从而在群体层面将其受控化，而个体、组织和细胞在这一景观上则以异质路径行进。重要的是，我们的模型表明，某些衰老相关的结果在表面上与疾病相似，但我们认为其潜在机制可能更为离散。在

可检验的预测、启示和未来方向

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  信号的成本和收益在早期生命中得到优化，而当观察到衰老时，成本超过了收益。 我们可以通过研究年轻动物在受扰动时生理如何被调控来预测它们如何衰老。我们预期长寿模型（如长寿小鼠）在年轻时就对失调具有更强的鲁棒性。此外，我们预期在个体之间，早期生命中更强的调控和更对称的调控与减缓衰老相关。评估

结论

我们的模型解释了衰老生物学的许多普遍特征。我们基于该模型提供了若干一般性预测和研究方向。我们进一步设想，衰老的个体机制和症状，如衰老标志所述（López-Otín等, 2023），现在可以用新的眼光来审视。我们并不一定建议所有衰老都是由被选择以获取早期生命收益的不对称调控生理学引起的。然而，缺乏证据

资金与致谢

MJPS是亨利·戴尔爵士研究员（威康信托和英国皇家学会：216405/Z/19/Z）。Marc Tatar在本研究期间得到了美国国家卫生研究院的支持，项目编号：AG082801, AG059563, AG06963和AG067323。我们感谢Alan A. Cohen对此文稿先前版本提出的意见。我们感谢Andrew Rutenberg对我们的数学模型提供的帮助。我们感谢两位匿名审稿人的有益意见。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本研究中报道的工作。

Mirre J P Simons|Marc Tatar