《Cancer Management and Research》：Severe Immune-Related Adverse Events Associated with Durable Antitumor Responses Following Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: Two Case Reports
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背景：免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期癌症治疗中取得显著成效，但伴随的免疫相关不良事件（irAE）对其临床应用构成重大挑战。越来越多证据提示irAE与更佳临床结局相关，但该关系存在异质性，需进一步探索。病例展示：本文报告两例晚期癌症患者，在发生严重irAE后仍
背景：免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期癌症治疗中取得显著成效，但伴随的免疫相关不良事件（irAE）对其临床应用构成重大挑战。越来越多证据提示irAE与更佳临床结局相关，但该关系存在异质性，需进一步探索。病例展示：本文报告两例晚期癌症患者，在发生严重irAE后仍获得长期疾病控制。病例一为经多线治疗的Luminal B1晚期乳腺癌，接受特瑞普利单抗（Toripalimab）联合化疗后出现3级免疫相关心律失常与心力衰竭；病例二为ROS1融合晚期肺腺癌，克唑替尼（Crizotinib）耐药后接受化疗联合替雷利珠单抗（Tislelizumab），出现3级免疫相关垂体功能减退、肾上腺功能不全与皮肤毒性。两例均使用糖皮质激素±免疫抑制剂并停用全部抗肿瘤治疗，仍分别获得部分缓解（PR）且缓解持续时间（DoR）为22个月与37个月，截至报告时仍持续。结论：本系列中两例晚期实体瘤患者在严重irAE后停药仍获持久肿瘤应答，提示严重irAE可能预示长期免疫记忆建立；但irAE与疗效并非简单等同，irAE类型、严重程度及免疫抑制干预均影响最终临床获益。缺乏可靠预测生物标志物时，不应将irAE直接视为疗效标志，应权衡免疫激活的获益与风险。
《Cancer Management and Research》刊发的两例病例报告显示，免疫检查点抑制剂（ICI，immune checkpoint inhibitor）在晚期实体瘤中可同时带来持久抗肿瘤应答与严重免疫相关不良事件（irAE，immune-related adverse event）。研究背景方面，ICI通过阻断T细胞负性调控信号重塑抗肿瘤免疫，但免疫系统过度激活会损伤正常组织。现有文献虽提示irAE与更高客观缓解率、更长生存相关，仍存在三大问题：不同器官irAE与疗效关联强度不一，如皮肤与内分泌毒性关联较强，而心肌炎或肺炎虽重却可能因致死性使疗效观察受限；irAE严重程度是否线性对应疗效不清，重度irAE常需大剂量糖皮质激素或免疫抑制剂，可能削弱新生抗肿瘤免疫；抗肿瘤免疫与自身免疫可“解耦联”，即有明显irAE者疗效未必好，无irAE者也可能获益。因此，在激素受体阳性乳腺癌等稀缺证据人群及ROS1融合肺腺癌中，重度irAE后停药仍长期缓解的现象，为厘清疗效—毒性内在联系提供了真实世界模型。
研究人员采用的关键技术方法包括：晚期实体瘤真实世界病例系列设计，样本来源于临床实践中两例经病理与分子检测确诊患者，一例为Luminal B（ER 3+、PR 3+、CerbB2 0、Ki67 50%）乳腺癌肝转移重复穿刺活检队列来源，一例为ROS1融合肺腺癌经血液NGS与组织活检来源；以RECIST 1.1标准评估肿瘤应答；以CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events，常见不良事件通用术语标准）分级irAE；通过ECG、BNP、hs-cTnI、LVEF、皮质醇与ACTH等实验室及影像指标进行毒性归因与随访。
病例报告部分保留小标题如下。病例1：免疫相关心律失常与心力衰竭后晚期乳腺癌长期缓解。研究人员通过治疗时间轴与腹部CT发现，65岁Luminal B乳腺癌患者予Toripalimab联合吉西他滨（Gemcitabine）后23天新发房颤、心衰，BNP由150.9 pg/mL升至598.40 pg/mL，排除冠心病、肺栓塞及感染后将心脏事件归为ICI相关；经地高辛、呋塞米、β阻滞剂、胺碘酮、静脉甲泼尼龙40 mg×3天等处理后症状消失，停药后肝转移持续缩小，PFS达22个月。结论：ICI联合化疗后严重心脏irAE并未阻断已建立的抗肿瘤免疫，停药仍可维持PR。
病例2：多种irAE后晚期肺癌长期缓解。65岁ROS1融合肺腺癌患者Crizotinib耐药后予Tislelizumab＋培美曲塞（Pemetrexed）＋卡铂（Carboplatin），维持期出现3级皮肤毒性（皮疹、瘙痒、色素脱失），停Tislelizumab并甲泼尼龙 taper 后改信迪利单抗（Sintilimab）再发加重，出现疲劳、头晕、声音嘶哑、皮质醇最低0.63 μg/dl、ACTH＜1 pg/mL，归为垂体功能减退与肾上腺功能不全；胸部CT示右胸入口转移灶近完全消退，PFS达37个月。结论：多系统内分泌与皮肤irAE可伴发深远且持续的放射学缓解，停药27月仍稳定。
讨论部分总结：研究人员提出“共享免疫基础”假说，即ICI同时解除抗肿瘤与自身免疫刹车，交叉反应性T细胞克隆攻击共享抗原（肿瘤抗原与自身抗原如心肌、垂体PIT-1、黑素细胞MART-1/GP100），重症irAE或标志免疫激活越过阈值并形成长寿命记忆T细胞，从而在无药状态下持续免疫监视。但讨论强调辩证看待：irAE类型决定关联强度；严重程度存在“临床获益拐点”，过度激活致停药、免疫抑制甚至死亡；抗肿瘤与自身免疫可解耦联。病例系列局限为样本小、无对照、观察性，不能排除化疗贡献，亦无法从两例验证机制。文章指出T细胞受体（TCR）谱、细胞因子谱、肠道微生物组仍属探索性生物标志物，临床决策须以安全与个体化风险评估为先。
结论部分翻译：综上，本病例系列为严重irAE与持久抗肿瘤应答的关联提供了补充临床证据；但结果为观察性、假设生成性质，不能确立irAE的确定预测作用。亟需开展伴系统免疫监测的前瞻性队列与大样本研究，以阐明该关联的生物学机制，并判断irAE能否作为临床可靠预测生物标志物。在证据成熟前，ICI管理决策应始终以患者安全与个体化风险评估为锚点。
作者Qunxiang Chen与Xianglan Lin为共同第一作者，Naying Yu与Xi Chen为共同通讯作者；该研究无利益冲突，数据可依申请获取。
