《Antibodies》：Molecular Architecture and Clinical Landscape of Immune Checkpoint Receptors and Ligands
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免疫检查点（ICPs）是免疫稳态的关键调节因子，在有效免疫应答与对自身抗原的耐受之间维持平衡。ICP信号失调可能导致免疫监视受损、免疫逃逸、慢性炎症、自身免疫、持续性感染和肿瘤进展。因此，ICP分子日益被认为不仅是治疗靶点，也是潜在的诊断、预后、预测和治疗监测
免疫检查点（ICPs）是免疫稳态的关键调节因子，在有效免疫应答与对自身抗原的耐受之间维持平衡。ICP信号失调可能导致免疫监视受损、免疫逃逸、慢性炎症、自身免疫、持续性感染和肿瘤进展。因此，ICP分子日益被认为不仅是治疗靶点，也是潜在的诊断、预后、预测和治疗监测生物标志物。本综述全面概述主要共抑制性和共刺激性ICP通路的生物学功能、信号机制和临床意义，包括PD-1/PD-L1/PD-L2、CTLA-4/CD28/CD80/CD86、LAG-3、TIM-3、TIGIT、BTLA、VISTA、ICOS、OX40、4-1BB、GITR、CD27、CD40和CD2及其相应配体。特别强调它们在癌症和免疫介导疾病中的生物标志物潜力。此外，本综述基于UniProtKB和补充生物信息学资源中的数据，对ICP受体和配体进行了生物信息学表征。分析包括蛋白质序列长度、分子量、理论等电点、氨基酸组成、亚细胞定位、保守结构域和功能结构域、蛋白质家族分类、翻译后修饰、异构体及选定结构特征。总的来说，现有证据表明，ICPs构成了一组结构和功能多样的免疫调节分子，具有显著的生物标志物潜力。整合其分子、结构、功能和生物信息学特征，可能改善疾病分类、预后、患者分层、治疗选择和治疗监测。这种整合方法还可能有助于识别新的生物标志物和治疗靶点，并促进精准医学和个性化医学的进一步发展。
2. Materials and Methods
2.1 Selection of Immune Checkpoint Pathways and Analyzed Molecules
分析涵盖了共抑制受体BTLA、CTLA-4、PD-1、TIGIT、LAG-3、TIM-3、VISTA、CD112R/PVRIG、CEACAM1、CD96、CD160和PSGL-1，以及共刺激受体CD28、ICOS、OX40、4-1BB、GITR、CD27、CD40、CD226、CD2和HVEM，并包括相应配体PD-L1、PD-L2、Galectin-9、FGL1、CD155、CD112、CEACAM1、VISTA、B7-H3、B7-H4、CD80、CD86、ICOSL、OX40L、4-1BBL、GITRL、CD70、CD40L、CD58和LIGHT。选择依据为其已证实的免疫调节作用、临床相关性及在免疫治疗中的已知或潜在意义。
2.2 Molecular and Physicochemical Characterization of Analyzed Proteins
使用UniProtKB获取各分子的官方蛋白名称、基因符号、氨基酸序列长度、预测或实验分子量、理论等电点（pI）、亚细胞定位、异构体、蛋白家族、结构域组织、信号肽和跨膜区、翻译后修饰及蛋白成熟和蛋白水解加工信息。以canonical序列为参照进行标准化比较分析，理论pI使用Isoelectric Point Calculator（IPC）基于优化pKa数据集计算。对于具有多个异构体的蛋白，canonical序列用于比较，交替异构体保留作描述性表征。
2.3 Figure Preparation
图示使用BioRender.com（2026年8月）制备，包括平台内AI辅助排版功能；这些工具仅用于图示组成和版面安排，不涉及数据生成、分析、解释或科学结论。所有图示内容均经作者审核并对其准确性负责。
3. Mechanisms of Action and Classification of ICPs
T细胞活化是多阶段过程，依赖于TCR识别MHC呈递的抗原、CD28/CD80/CD86共刺激以及共抑制信号的整合。CD28介导的信号激活PI3K/AKT/mTOR、NF-κB和MAPK通路；共抑制受体通过ITIM和ITSM基序招募SHP-1/SHP-2等磷酸酶，衰减TCR和CD28信号。最终免疫效应取决于激活、共刺激和抑制信号的相对优势，失衡可导致自身免疫或免疫逃逸。根据信号传导方向，ICPs分为共刺激和共抑制两类。
3.1 Co-Stimulatory ICPs
共刺激检查点增强免疫细胞的活化、克隆扩增、分化和效应功能。IgSF成员如CD28和ICOS主要激活PI3K/AKT/mTOR，TNFR超家族成员如OX40、4-1BB、GITR、CD27、CD40和HVEM主要通过TRAF激活NF-κB和MAPK。过度刺激可维持慢性炎症，因此这些分子作为激动剂和联合治疗靶点被广泛评估。
3.2 Co-Inhibitory ICPs
共抑制检查点限制免疫应答强度和持续时间，参与外周耐受和组织保护。慢性抗原刺激下持续高表达可导致T细胞耗竭，肿瘤微环境利用这些通路抑制抗肿瘤免疫。阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1已实现临床转化；膜表达、可溶形式和多种抑制通路共存具有诊断、预后和预测意义。
4. Molecular Characterization of Immune Checkpoints and Pathways Regulating the Immune Response
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