基于CT的放射组学和消融边缘量化技术在预测I期非小细胞肺癌（NSCLC）经射频消融后的局部肿瘤进展中的应用

《iScience》：CT-based radiomics and ablation margin quantification for predicting local tumor progression in Stage I NSCLC after radiofrequency ablation

　　**亮点**
• 三维分析量化了射频消融后的边缘情况
• 最小消融边缘至少为5毫米可预测较低的局部进展风险
• 消融后的计算机断层扫描放射组学为预后提供了额外信息
• 综合模型提高了对局部肿瘤进展的预测能力

**摘要**
局部肿瘤进展（LTP）会损害I期非小细胞肺癌射频消融（RFA）后的长期局部控制效果。我们开发了一种三维最小消融边缘（3D MAM）量化工作流程，并评估了其与消融后CT放射组学的结合，以实现对LTP的个性化预测。这项双中心回顾性研究包括了217名患者，这些患者被分为训练组、内部验证组和外部验证组。自动化分割、可变形图像配准以及基于Visualization Toolkit (VTK)的分析方法使得能够定量评估三维边缘。在147名患者（67.7%）中检测到边缘不足（<5毫米）。边缘≥5毫米与较低的LTP发生率独立相关（比值比，0.06；95%置信区间，0.02–0.16）。在九种机器学习分类器中，随机森林模型在各个组中的分类能力一致，曲线下面积分别为0.877、0.851和0.889。将定量边缘评估与CT放射组学结合可能有助于根据风险调整肺部RFA后的监测策略。

**引言**
CT引导的RFA是一种针对医学上不可手术的I期NSCLC患者的微创局部治疗方法，能够保留肺功能。最近的指南和证据综合表明，对于早期NSCLC患者，应采用影像引导的热消融治疗，同时强调手术计划、足够的消融边缘以及结构化的消融后影像监测。然而，LTP仍然是治疗失败的重要原因，约6%–26%的病例会出现这种情况。局部控制的关键决定因素是最小消融边缘（MAM），即治疗肿瘤边界与消融区域外边界之间的最短距离。边缘不足可能导致显微镜下肿瘤延伸未被处理，从而增加LTP的风险。目前评估MAM的方法存在重要局限性：基于二维CT图像的视觉估计主观性强、依赖操作者且容易受到观察者差异的影响；手动和半自动化测量耗时且难以集成到常规临床工作中。此外，呼吸运动、组织变形和复杂的消融几何形状会干扰消融前后图像的空间对齐，这些因素降低了边缘评估的可靠性，限制了其在术后风险分层中的应用。深度学习分割和先进的图像处理技术可以解决这些限制。自动化分割可以勾勒出肿瘤和治疗后区域，可变形图像配准可以补偿空间位移和组织变形，这些技术共同实现了连续CT检查中消融边缘的三维评估。放射组学特征通过量化治疗后区域的异质性提供了补充信息，因此将边缘测量和放射组学特征整合到机器学习模型中可能有助于提高LTP的个性化预测能力。在这项双中心研究中，我们结合了接受CT引导RFA治疗的I期NSCLC患者的临床数据和CT影像。我们使用自动化分割和可变形图像配准将消融前的肿瘤区域与消融后的治疗区域对齐，然后基于VTK开发了一个定制模块来量化和可视化3D MAM。这种解剖学受限的工作流程能够定位边缘不足的情况，并根据边缘是否足够进行预后分层。为了评估个体化的LTP风险，我们比较了九种传统的机器学习分类器：XGBoost、逻辑回归、LightGBM、随机森林、AdaBoost、高斯朴素贝叶斯、补数朴素贝叶斯、支持向量机和k最近邻。整体研究设计如图1所示。

**图1 研究工作流程概述**

**患者和病变特征**
在应用预定义的纳入标准后，纳入了217名接受CT引导RFA治疗的I期NSCLC患者（图2）。训练组包括来自中心的109名患者，内部验证组包括来自中心的46名患者，外部验证组包括来自中心的62名患者。中位随访时间为23.0个月（四分位数范围[IQR]，13.2–37.0个月）。各组在年龄、性别、体重指数、血液学或凝血参数、吸烟史、合并症或血清肿瘤标志物方面没有统计学上的显著差异。腺癌是所有组中最主要的组织学亚型，占病例的87.1%–91.3%。训练组的中位病变大小为18毫米（IQR，14–23毫米），内部验证组为17.5毫米（IQR，15–25.8毫米），外部验证组为16毫米（IQR，13–21毫米）。病变最常见于上叶，实性结节是最常见的病变类型。

**结果**
在所有217名患者中，有147名（67.7%）的边缘不足（<5毫米）。边缘≥5毫米与较低的LTP发生率独立相关（比值比，0.06；95%置信区间，0.02–0.16）。在九种机器学习分类器中，随机森林模型在各个组中的区分能力一致，曲线下面积分别为0.877、0.851和0.889。将定量边缘评估与CT放射组学结合可能有助于根据风险调整肺部RFA后的监测策略。

**结论**
CT引导的RFA是一种对I期NSCLC患者的微创局部治疗方法，能够保留肺功能。最新的指南和证据综合支持对早期NSCLC患者使用影像引导的热消融治疗，同时强调手术计划、足够的消融边缘和结构化的消融后影像监测。然而，LTP仍然是治疗失败的重要原因，大约6%–26%的病例会出现这种情况。局部控制的关键决定因素是最小消融边缘（MAM），即治疗肿瘤边界与消融区域外边界之间的最短距离。边缘不足可能导致显微镜下肿瘤延伸未被处理，从而增加LTP的风险。目前评估MAM的方法存在重要局限性。基于二维CT图像的视觉估计主观性强、依赖操作者且易受观察者差异影响；手动和半自动化测量耗时且难以集成到常规临床工作中。此外，呼吸运动、组织变形和复杂的消融几何形状会干扰消融前后图像的空间对齐，这些因素降低了边缘评估的可靠性，限制了其在术后风险分层中的应用。深度学习分割和先进的图像处理技术可以解决这些限制。自动化分割可以勾勒出肿瘤和治疗后区域，可变形图像配准可以补偿空间位移和组织变形，这两种技术共同实现了连续CT检查中消融边缘的三维评估。放射组学特征可以通过量化治疗后区域的异质性提供补充信息，将边缘测量和放射组学特征整合到机器学习模型中可能有助于提高LTP的个性化预测。在外部验证队列中，随机森林再次获得了最高的AUC（0.889），其次是XGBoost（0.876）和k近邻算法（0.872）（图5I）。图5展示了九种机器学习分类器在三个队列中的表现。查看完整标题。

图5 组织学完全缓解（LTP）的预测性能
图表浏览器：
(A, E, 和 I) 分别对应训练队列、内部验证队列和外部验证队列的接收者操作特征曲线。
(B, F, 和 J) 校准曲线。
(C, G, 和 K) 决策曲线分析。
(D, H, 和 L) 由最优随机森林模型定义的高风险组和低风险组的无进展生存期。

模型 训练 内部验证 外部验证
AUC (95% CI) 0.877 (0.826–0.923) 0.889 (0.820–0.945) 0.838 (0.714–0.952)
敏感性 (95% CI) 0.904 (0.831–0.969) 0.850 (0.730–0.947) 0.851 (0.762–0.924)
特异性 (95% CI) 0.691 (0.593–0.779) 0.850 (0.730–0.947) 0.889 (0.820–0.946)
AUC (95% CI) 0.691 (0.593–0.779) 0.850 (0.764–0.830) 0.851 (0.738–0.843)
XGBoost 0.857 (0.798–0.909) 0.849 (0.763–0.929) 0.876 (0.805–0.938)
AdaBoost 0.776 (0.718–0.837) 0.918 (0.848–0.973) 0.596 (0.456–0.737)
LightGBM 0.802 (0.730–0.865) 0.726 (0.623–0.824) 0.755 (0.660–0.835)
Logistic Regression 0.734 (0.662–0.804) 0.932 (0.865–0.986)
KNN 0.861 (0.809–0.912) 0.726 (0.614–0.826) 0.798 (0.717–0.875)
GNB 0.753 (0.678–0.823) 0.712 (0.608–0.818) 0.681 (0.585–0.778)
SVM 0.732 (0.661–0.803) 0.932 (0.865–0.986)
CNB 0.701 (0.626–0.774) 0.932 (0.865–0.986)

表3 九种机器学习模型在三个队列中的预测性能
AUC：接收者操作特征曲线下面积；KNN：k近邻算法；GNB：高斯朴素贝叶斯；SVM：支持向量机；CNB：补全朴素贝叶斯。

表4 显示了九种机器学习模型的其他分类指标。对于随机森林，在训练队列中，阳性预测值、阴性预测值和F1分数分别为0.695、0.903和0.786；在内部验证队列中分别为0.708、0.846和0.773；在外部验证队列中分别为0.646、0.891和0.729。校准曲线显示预测的LTP概率与观察到的LTP概率总体一致，随机森林的曲线接近45°参考线（图5B–5F和5J）。决策曲线分析显示表现较好的模型具有正的标准化净收益，随机森林在所有评估的概率阈值下提供了最大的净收益（图5C–5G和5K）。使用从训练队列得出的最优概率阈值，Kaplan-Meier曲线显示了所有三个队列中低风险组和高风险组之间的无进展生存期分离（图5D–5H和5L）。

临床-放射组学诺模图使用Rad-score和MAM类别构建（图6）。该诺模图为每个预测因子分配分数，并将总分数转换为个体化的LTP概率。较高的总分数表示较高的LTP风险。

讨论
这项双中心研究展示了3D MAM量化在CT引导下RFA治疗的I期NSCLC患者中的可行性和潜在临床价值。在217名患者和三个队列中，MAM ≥5 mm与较低的LTP几率独立相关。将MAM与消融后的放射组学特征结合使用，实现了个体化的LTP风险分层。在评估的分类器中，随机森林在训练、内部验证和外部验证队列中显示出最一致的区分能力。模型定义的风险组也清晰地显示了无进展生存期的分离。这些发现支持在肺RFA后结合使用量化边缘评估和消融后成像生物标志物进行风险评估。

MAM与LTP之间的关联在临床上是合理的。热消融需要完全覆盖肿瘤并具有足够的周围安全边缘以消除显微镜下的肿瘤扩展和残留的活细胞。在这项研究中，边缘不足的情况很常见，主要发生在支气管血管周围和胸膜下界面。这些位置在肺RFA技术上具有挑战性。相邻的血管和气道可能会减少有效的热覆盖范围，而胸膜接近可能会限制电极路径和能量传递。因此，即使在轴位CT图像上看似消融区域足够，也可能存在覆盖不足的局部区域。三维MAM可视化可能有助于识别需要更紧密图像监测或（在技术上可行的情况下）额外消融的区域。这项研究还扩展了之前关于量化消融边缘评估的工作。传统的二维和手动测量受到呼吸运动、组织变形、不规则消融几何形状和观察者依赖性的限制。当前的工作流程结合了可变形图像配准、解剖学约束的三维边缘计算以及覆盖不足区域的可视化。这种方法与基于配准的近期消融边缘量化方法一致。建立了用于上游图像处理的 segmentation 和配准工具，而MAM量化和可视化模块是专门为肺RFA开发的。这种工作流程提供了比基于切片的视觉评估更全面的空间边缘评估。

放射组学提供了补充边缘量化的数据。大多数选定的特征是小波派生的纹理特征，表明治疗区域内的异质性可能包含超出病变大小和传统CT发现的预后信息。在肺消融结果的放射组学研究中也有类似的观察。这种异质性可能反映了不均匀的凝固坏死、残留的活组织、出血、水肿或消融后的组织反应。Rad-score总结了这些成像模式，其与MAM的结合提供了个体化LTP风险的可解释估计。随机森林的性能可能反映了其模拟边缘状态和放射组学异质性之间非线性关联的能力。选择5毫米作为临床可解释的基准，并且与热消融实践中常用的安全边际目标一致。这个阈值可以应用于程序规划、边缘评估和消融后监测。

总之，这些发现提出了两种互补的临床应用：客观识别边缘不足和个体化的消融后风险分层。三维MAM量化提供了与临床相关的消融充分性测量，MAM ≥5 mm与较低的LTP几率独立相关。将边缘状态与消融后的CT放射组学结合起来可能支持I期NSCLC患者RFA后的风险适应性监测。

研究的局限性
应考虑几个局限性。首先，回顾性的双中心设计可能限制普遍性。在临床应用之前需要进行前瞻性多中心验证。术中CT采用5毫米的切片厚度以限制辐射暴露并保持程序效率。尽管所有图像都被重新采样为1毫米等方体进行计算同步，但原始切片厚度和CT扫描器之间的差异仍可能影响放射组学特征的稳定性和局部边缘估计。其次，MAM量化依赖于分割的准确性、可变形图像配准和PTZ（热凝固区）的勾画。尽管有专家审查，但在支气管血管周围或胸膜下界面附近的小误差仍可能影响局部测量。第三，MAM作为二元变量使用5毫米的切点进行分析。未来的研究应评估MAM作为连续预测因子，并评估替代或特定位置的阈值。最后，该队列仅限于接受RFA治疗的I期NSCLC患者。在将该工作流程应用于转移性肺肿瘤、其他疾病阶段或其他热消融模式之前，还需要进一步验证。

资源可用性
如需进一步信息和资源，请联系首席联系人Xiao Zhang（[e-mail]）。

材料可用性
本研究没有生成任何新的独特材料。

数据和代码可用性
本研究中报告的临床和CT成像数据包含敏感的人类参与者信息，由于患者隐私和机构数据治理要求，不能存放在完全公开的存储库中。寻求访问去标识化数据的研究人员应联系首席联系人。根据参与机构的政策，数据保管人和伦理委员会将对请求进行评估。如果获得批准，访问将限于批准的研究所需的数据，并需要完成机构数据使用协议。

代码
基于VTK的3D MAM量化和机器学习模型评估的原始代码可在GitHub上公开获取（https://github.com/301-SibinWang/iscience）。

其他信息
如需重新分析本文报告的数据，可向首席联系人请求更多信息。

致谢
本研究得到了北京自然科学基金（L252181）和军委卫生局技术产品研究项目（22BJZ18和24BJZ16）的支持。

作者贡献
Guarantor: X.Z. 全面访问了研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
概念化：X.Z., Y.C., 和 Y.X；
方法学：S.W., T.L, Z.Z., 和 Y.Z；
软件：T.L., P.Y., 和 Y.Z；
调查：Z.C., P.D., X.G., 和 Z.J；
数据 curration：S.W., T.L., 和 Z.Z；
正式分析：S.W；
模型开发和数据解释：S.W., T.L, Z.Z., 和 Y.Z；
写作–原始草案：S.W. 和 T.L；
写作–审阅和编辑：X.Z., Y.C., 和 Y.X；
监督：X.Z., Y.C., 和 Y.X；
项目管理：X.Z., Y.C., 和 Y.X。

利益声明
作者声明没有竞争利益。

在撰写本手稿期间，作者仅使用ChatGPT（OpenAI）来改进语言和可读性。作者根据需要审查和编辑了输出，并对内容负全责。

STAR★
方法
关键资源表

REAGENT 或 RESOURCES
SOURCE
IDENTIFIERS
Software and algorithms
TotalSegmentator
Wasserthal等人。版本2.18.0；https://github.com/wasserth/TotalSegmentator
nnU-Net
Isensee等人。版本2.8.1；https://github.com/MIC-DKFZ/nnUNet
DeedsBCV
Heinrich等人。Commit 00b4653；https://github.com/mattiaspaul/deedsBCV
Visualization Toolkit (VTK)
Kitware
版本9.7.0；https://gitlab.kitware.com/vtk/vtk
PyRadiomics
版本3.1.0；https://github.com/AIM-Harvard/pyradiomics
RR Foundation
版本4.6.1；https://www.r-project.org/
Python
Python软件基金会
版本3.11；https://www.python.org/
自定义基于VTK的3D MAM量化和机器学习评估代码
https://github.com/301-SibinWang/iscience

实验模型和研究参与者详情
这项回顾性双中心队列研究在中国人民解放军总医院第一医疗中心和第六医疗中心进行。2019年1月至2022年12月期间接受CT引导RFA的连续I期NSCLC患者被筛选出符合条件的患者。第一医疗中心的患者按照7:3的比例随机分为训练队列和内部验证队列。第六医疗中心的患者组成了外部验证队列。所有纳入的患者均为汉族中国人。肿瘤根据国际肺癌研究协会的分期系统进行分期。患者的临床和人口统计学特征在表1中呈现。研究方案获得了两个参与中心的伦理委员会批准：第一医疗中心（批准编号S2023-695-01）和第六医疗中心（批准编号HZKY-PJ-2023-37）。由于回顾性研究设计，两个委员会放弃了知情同意的要求。

纳入和排除标准
患者如果符合以下所有标准，则符合条件：(1) 根据国际肺癌研究协会第9版分期系统组织学确认为I期NSCLC；(2) 旨在进行治愈性治疗的CT引导RFA；(3) 有足够质量的术前、术中和术后的CT图像用于分割和配准；(4) 有完整的基线和随访数据。排除标准包括：(1) 既往接受过NSCLC治疗，包括手术切除或放疗；(2) 活动性严重感染或临床显著的凝血障碍；(3) CT图像质量不足或术后变化导致无法进行可靠的分割或配准。

数据收集和结果评估
基线临床数据从电子医疗记录中回顾性提取，成像数据从机构影像存档和通信系统中检索。研究变量包括人口统计学特征、实验室测量值和成像特征。LTP根据改良的实体瘤反应评估标准（m-RECIST）进行评估，定义为靶病灶最长直径之和增加≥20%，或出现新的病灶。终点由两名具有胸腔成像和肺消融经验的放射科医生独立评估。如有分歧，由资深放射科医生裁决。无进展生存期（PFS）定义为从RFA到放射学确认LTP的时间间隔。监测主要使用增强型胸部CT进行。首次随访在消融后1个月进行，随后在3个月、6个月和12个月进行计划性检查。第一年内无LTP的患者之后每年进行CT监测。PET/CT用于确认常规随访期间检测到的疑似LTP。

RFA程序和图像采集
所有RFA程序都是在CT引导下使用Cool-tip RFA系统（美敦力，美国）进行的。成像使用Philips Brilliance CT或GE Discovery CT扫描仪进行。两个平台使用标准化的采集参数：管电压120 kV；管电流-时间积250 mAs；切片厚度5 mm；术中和术后即时的切片间隔均为5 mm。为了进行分割、配准、MAM量化和放射组学分析，所有图像都被重新采样为1毫米的各向同性体素。相同的预处理流程被应用于训练队列、内部验证队列和外部验证队列。在手术过程中，根据实时阻抗、肿瘤大小、形态和位置调整了消融功率（20-40瓦）和持续时间（12-21分钟）。

**肺部结构的自动化分割**
在消融前后的CT图像上，使用基于nnU-Net架构的深度学习分割工具TotalSegmentator对肿瘤区域（GTR）、治疗后区域（PTZ）及相关肺部结构进行了分割。所有自动化分割结果在进行下游分析前都经过了审查，并在必要时进行了手动修正。GTR是在消融前的规划CT中定义的，作为MAM计算的肿瘤侧参考；而经过专家审核的PTZ则作为治疗侧的边界。

**可变形图像配准**
可变形图像配准采用了DeedsBCV算法进行。每个包含GTR的消融前CT体积都与包含PTZ的消融后CT体积进行配准。选择DeedsBCV是因为它可以处理局部位移、器官界面处的滑动运动以及与组织变形相关的强度变化。该算法在马尔可夫随机场框架内采用离散优化方法。经验丰富的放射科医生通过审查融合的消融前后图像来评估变形场和空间对齐的合理性。

**MAM量化和可视化**
MAM的量化使用了基于VTK开发的自定义模块。为了进行预后分层，MAM被划分为5毫米的区间，这与常用的热消融边缘目标一致。在可变形配准之后，消融前的GTR被用作几何肿瘤参考。消融后立即的CT图像中的可见肿瘤边界并未重新绘制。不符合预设图像质量标准的病例（如PTZ轮廓不清晰或配准不合理）被排除在外。GTR和PTZ的二值掩膜通过VTK的Marching Cubes算法转换成高分辨率表面网格。为了将边缘评估限制在肺实质范围内，从GTR表面开始使用解剖学约束的3D区域生长算法，并由肺部的掩模进行引导。通过将PTZ与已配准的GTR进行3D布尔运算来识别潜在覆盖不足的区域，然后利用连通组件分析对这些区域进行几何特征描述。对于每个剩余组件，通过主成分分析确定其主导方向并定义两个平行切平面，这两个平面之间的最小正交距离即为该组件的最小区间尺寸。

**放射组学和机器学习模型的开发**
放射组学分析的重点是消融后立即CT图像中经过专家审核的PTZ区域。在特征提取之前，所有图像都被重新采样为1毫米的各向同性体素。放射组学特征使用PyRadiomics工具提取，并通过z分数进行标准化。在特征选择之前，通过皮尔逊相关性过滤去除高度相关的特征。随后应用LASSO算法，并通过10折交叉验证（基于最小均方误差准则）选择最优的正则化参数。对于每位患者，Rad-score值是所选特征的加权和，其中LASSO系数作为权重。研究了九种传统的机器学习算法：XGBoost、逻辑回归、LightGBM、随机森林、AdaBoost、高斯朴素贝叶斯、补码朴素贝叶斯、支持向量机和k最近邻。特征选择和模型开发在训练队列中进行，而内部和外部验证队列则用于模型评估。基于所选预测因子生成了一个诺模图，以估计个体化的长期治疗概率（LTP）。

**量化和统计分析**
连续变量根据情况以平均值±标准差或中位数（四分位数范围）表示。分类变量以频率和百分比的形式呈现。使用单向方差分析、Kruskal–Wallis检验、χ2检验或Fisher精确检验等方法比较不同队列之间的基线特征。在训练队列中，通过单变量和多变量逻辑回归评估潜在的LTP临床预测因子。单变量分析中p值<0.05的变量被纳入多变量模型。所有检验均为双侧检验，p值<0.05被认为具有统计显著性。放射组学特征使用z分数进行标准化。通过皮尔逊相关性过滤和10折交叉验证的LASSO算法进行降维和Rad-score构建。模型的判别能力通过AUC、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和F1分数进行评估。校准曲线用于比较预测和实际观察到的LTP概率。决策曲线分析用于评估标准化的净收益。根据训练队列得出的最优概率阈值将患者分为低风险和高风险两组。无进展生存期（PFS）通过Kaplan–Meier分析进行比较。常规统计分析使用R（版本4.6.1）软件完成，机器学习分析则采用标准开源Python包实现。