DPP3 通过切割 PEBP1 抑制非经典炎症小体

《Cell Chemical Biology》：DPP3 restrains the non-canonical inflammasome through PEBP1 cleavage

　　

意义

脓毒症仍然是一种由过度炎症反应驱动的生命威胁性疾病，然而，抑制非经典炎症小体激活的内源性机制尚不完全清楚。在这里，我们发现了一种涉及DPP3和PEBP1的、此前未被认识的调控机制，该机制控制着caspase-4/11的活性。我们证明，锌螯合化学物质通过抑制DPP3来正向调节非经典炎症小体。在生理条件下，DPP3切割PEBP1，产生一个N端片段，该片段可直接结合并抑制caspase-4/11。这种PEBP1来源的片段存在于脓毒症小鼠和脓毒症患者血清中，提示其具有临床相关性。引人注目的是，DPP3缺陷小鼠在LPS诱导的脓毒症模型中表现出加剧的细胞因子反应和较差的生存率，而增强DPP3活性则能限制炎症并改善生存率。我们的发现揭示，DPP3通过释放一种此前未知的天然caspase抑制剂，充当非经典炎症小体的"制动器"。从化学生物学的角度来看，本研究揭示了DPP3可被金属螯合小分子靶向，从而实现通路特异性的免疫调节。药理学上促进DPP3活性或模拟PEBP1抑制性片段，或可代表一种减轻脓毒症病理炎症的治疗策略。本研究为重新评估其他金属结合化合物作为天然免疫调节剂提供了机制框架，并为开发脓毒症及相关炎症疾病的治疗药物开辟了途径。

亮点

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锌螯合化学物质通过靶向DPP3激活非经典炎症小体

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DPP3切割PEBP1释放一个N端片段，抑制caspase-4/11

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增强DPP3活性可改善LPS诱导脓毒症的生存率

摘要

非经典炎症小体是参与细菌感染的蛋白质复合物，其激活会导致脓毒症期间过度炎症反应。非经典炎症小体在体内的精确调控机制仍不清楚。在此，我们发现某些螯合锌离子的化学物质可正向调节非经典炎症小体的激活。这些化学物质通过抑制二肽基肽酶3（DPP3）的活性发挥作用。DPP3切割磷脂酰乙醇胺结合蛋白1（PEBP1），产生一个N端片段，该片段可结合caspase-4/11并抑制非经典炎症小体的反应强度。PEBP1 N端出现在脓毒症小鼠和患者血清中。DPP3缺陷小鼠表现出更强的炎症细胞因子反应，且在LPS诱导的脓毒症模型中生存率较差。促进DPP3活性可有效约束小鼠脓毒症的反应强度并提高其生存率。我们的发现为理解非经典炎症小体在脓毒症中的分子调控过程提供了一个新视角。

图形摘要