综述：在癌症免疫治疗时代重新审视肿瘤血管系统：从异常特征到治疗靶点

《Cancer Letters》：Revisiting tumor vasculature in the era of cancer immunotherapy: from aberrant hallmark to therapeutic target

　　

摘要

异常血管生成是癌症的标志性特征，它会促进肿瘤进展和治疗的抗性。由此产生的肿瘤血管在结构和功能上都不正常，导致灌注不足和缺氧。除了支持肿瘤生长外，这些血管异常还会限制免疫细胞的浸润并削弱抗肿瘤免疫反应。因此，肿瘤血管成为改善治疗效果的潜在靶点。本综述总结了肿瘤血管的细胞组成、功能异质性及其多种类型，以及异常血管与免疫细胞之间的相互作用。我们还概述了当前的血管靶向治疗方法，特别关注其免疫调节效果及其与免疫治疗的协同潜力。对肿瘤血管的诊断分类，结合血管靶向治疗和免疫治疗，可能为精准肿瘤治疗提供新的机会。

引言

异常血管生成是癌症的公认特征。实体瘤依赖一个功能性的血管网络来支持快速增殖、维持足够的氧气和营养供应，并实现转移 ¹。与生理性血管生成的严格调控过程不同，恶性肿瘤打破了促血管生成和抗血管生成因素之间的平衡 ²。这种失衡触发了“血管生成开关”，导致持续、无序且混乱的血管形成，从而重塑了局部组织结构 ³。

肿瘤血管在主要血管成分上表现出明显的异常。内皮细胞常常紊乱、连接不良且缺乏正常的屏障功能 ⁴。通常用于稳定血管壁的周细胞变得附着松散或过度覆盖血管 ⁵。底膜往往异常增厚、冗余或不连续 ⁶。除了这些结构缺陷外，肿瘤血管还表现出功能异质性，无法支持充分的灌注，从而形成缺氧和营养匮乏的肿瘤微环境（TME）⁷。为了在这些低效的情况下持续生长，肿瘤进化出了多种特化的血管类型，包括增加周细胞覆盖的血管、血管捕获、血管生成模拟以及包裹肿瘤簇的血管（VETC）⁸。

除了结构重塑外，肿瘤血管还主动塑造了TME的免疫环境 ⁹。异常血管和浸润肿瘤的免疫细胞表现出复杂的双向调节 ¹⁰。功能失调的内皮和缺氧条件限制了淋巴细胞的浸润和激活 ¹¹，同时促进了免疫抑制性髓系细胞的积累和极化 ³。相反，这些浸润的免疫细胞也会分泌大量细胞因子来调节血管生成和血管重塑 ¹²。

鉴于这一异常血管网络的核心作用，靶向肿瘤血管已成为精准肿瘤学的一个有前景的方向。目前的治疗方法主要集中在血管定向干预上，如抗血管生成治疗（AAT）和血管正常化治疗。然而，它们结合免疫调节的协同潜力经常被忽视 ¹³。要充分利用组合血管-免疫靶向的临床价值，深入理解肿瘤血管生物学及其与免疫细胞的相互作用是至关重要的。

在此，我们系统地回顾了肿瘤血管的病理特征，包括其细胞组成、结构组织和功能异常，以及表型异质性。我们进一步探讨了异常血管与TME内免疫细胞群体之间的相互作用。最后，我们概述了当前的血管靶向方法，强调了它们的免疫调节效果及其与免疫治疗的协同潜力。通过阐明这些复杂的网络，我们旨在支持肿瘤血管的分类以及组合血管靶向治疗和免疫治疗的发展，从而推动精准肿瘤学的发展。

章节片段

肿瘤血管概述

与正常血管不同，肿瘤血管是由不平衡的血管生成因素引起的，形成了不成熟和异质性的网络 ¹²。这些血管具有过度分支和结构扭曲的特点，导致血管高通透性和灌注障碍 ¹⁴。血管壁上有大量的 fenestrations、囊泡和跨内皮通道。细胞连接的破坏和基底膜的碎片化削弱了血管的弹性，增加了出血风险 ¹⁵。此外，肿瘤

免疫细胞是血管周围TME的关键组成部分。循环中的免疫细胞被炎症信号招募，并在血管周围的微环境中获得不同的表型。驻留的免疫细胞也同时受到局部信号的重组。

肿瘤血管生成机制的进展推动了新的血管靶向策略的发展。当前的方法包括AAT、血管正常化、血管破坏剂（VDAs）及其与免疫治疗的组合。AAT是癌症治疗的里程碑，它针对肿瘤血管。自2004年贝伐单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，各种抗VEGF抗体和小分子抑制剂作为辅助治疗方法进入了临床应用 ¹³⁸。

本综述系统地阐述了肿瘤血管的异质性及其在肿瘤进展中的多方面作用，特别强调了异常血管与免疫微环境之间的相互作用。它还总结了当前的血管靶向策略及其与免疫治疗的潜在组合。总的来说，肿瘤血管不仅是营养输送的通道，还是免疫细胞迁移、免疫抑制的动态调节器

姚晓红：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，资金获取。石宇：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，监督，资金获取。王梦如：撰写 – 原稿。吴楠：撰写 – 审稿与编辑。李海曼：撰写 – 原稿。肖萍：撰写 – 原稿。方翔：撰写 – 原稿。王帆琦：撰写 – 原稿

无。

无。

在本研究中未生成或分析任何数据集。

本工作的准备过程中未使用生成式AI和AI辅助技术。

本项工作得到了中国国家科学技术重大项目（编号2025ZD0544400）对姚晓红和石宇的支持，中国国家自然科学基金（编号U25C2043和82373191）对石宇的支持，以及重庆市卫生委员会（编号HBRC202408）对石宇的支持。

作者声明没有利益冲突。

不适用。

Xiang Fang|Fanqi Wang|Haiman Li|Ping Xiao|Mengru Wang|Nan Wu|Xiaohong Yao|Yu Shi