破译DB18的脱靶活性：CLK1与TRK激酶的结构比较研究

《Computational Biology and Chemistry》：Decoding the Off-Target Potency of DB18: A Comparative Structural Study of CLK1 and TRK Kinases

　　

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  DB18最初通过激酶组扫描被发现为CLK1选择性抑制剂。
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  DB18在激酶组扫描中表现出对TRKA的脱靶活性。
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  CLK1和TRKA的结合口袋显示出DB18相似的结合模式。
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  D250（CLK1）与R599（TRKA）与硝基苯基团描绘出静电网络。
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  DB18可作为设计TRKA特异性抑制剂的新型喹唑啉支架。

章节摘要

引言

肌球蛋白受体激酶（TRKs）包括TRKA、TRKB和TRKC，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码，属于跨膜酪氨酸受体激酶（Chetty, 2019）。TRKs通过神经营养因子结合被激活，触发下游信号级联，从而激活PLC、RAS/MAPK和PI3K/AKT通路，进而调节包括细胞存活、增殖和分化在内的多种细胞过程（Dahiya等人, 2025；Huang和Reichardt, 2003；Patapoutian和Reichardt,

方法与方法学

本次计算研究使用了一台基于GPU的Tyrone工作站，配备128.0 GB内存，Intel? Xeon(R) w5-3435X × 32处理器，以及NVIDIA Corporation GA104GL [RTX A4000]显卡，硬盘容量为5.9 TB。

结果与讨论

DB18在三维结构下的结构叠加和静电势（ESP）分析（图）表明，它成功复制了参考药物Entrectinib的 essential 药效团特征。这里，Entrectinib的吲唑支架被替换为DB18中具有生物电子等排性的喹唑啉核心。喹唑啉核心与Entrectinib类似地连接着两个芳香臂，并通过形成U形特征保持高度的构象模拟，其特征为

结论

DB18是一种强效CLK1抑制剂，在保持对其他TRKs高选择性的同时，表现出对TRKA的显著交叉抑制作用。本研究采用系统生物信息学方法，探索这种选择性脱靶抑制的分子基础。结合口袋分析显示，CLK1和TRKA之间具有高度的序列和拓扑保守性，导致DB18占据模式几乎相同。在高度同源的其他TRK成员中，选择性由

未引用参考文献

（Desmond分子动力学系统, 2025；诱导契合对接方案, 2025；蛋白质准备工作流程, 2025）

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性财务利益或个人关系。

致谢

SSJ感谢印度医学研究委员会（ICMR）提供的必要资助（ICMR-IIRPSG-2024-01-4552），并感谢印度科学研究所-IICT提供基础设施支持。VJA感谢印度医学研究委员会（ICMR）提供的研究 fellowship。SSSP感谢印度科学与地球科学部（MoES）（生物活性海洋天然产物：化学合成与治疗评价/GAP-1117）。我们还要感谢法国国家科学研究中心（CNRS）研究员René Grée博士（ emeritus ），印法联合实验室前科学顾问

"天然产物与合成迈向可负担健康"项目

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