《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Associations between urinary phthalate and benzophenone metabolites and early puberty timing in girls
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邻苯二甲酸酯（PAEs, phthalates）与二苯甲酮（BPs, benzophenones）为广泛存在的内分泌干扰化学物（EDCs, endocrine-disrupting chemicals），其暴露被认为会扰乱青春期发育。然而，关于二者在真实世界中
邻苯二甲酸酯（PAEs, phthalates）与二苯甲酮（BPs, benzophenones）为广泛存在的内分泌干扰化学物（EDCs, endocrine-disrupting chemicals），其暴露被认为会扰乱青春期发育。然而，关于二者在真实世界中联合暴露于女童早青春期启动（EPT, early puberty timing）的流行病学证据仍有限且不一致。本研究为病例对照设计，共纳入147名女童，含63例EPT病例与84名健康对照，定量检测了7种PAE与2种BP尿代谢物。单污染物关联与暴露-反应关系采用多变量逻辑回归（logistic regression）与限制性立方样条（RCS, restricted cubic splines）评估；为探讨体重状态对上述关联的效应修饰作用，研究人员开展亚组分析；化学混合物的整体联合关联采用贝叶斯核机器回归（BKMR, Bayesian kernel machine regression）与分位数g计算（Qgcomp, quantile g-computation）量化。单污染物模型中，单正丁基邻苯二甲酸酯（MnBP, mono-n-butyl phthalate）、2,2′-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮（BP-8, 2,2′-dihydroxy-4-methoxybenzophenone）、单9-氧代癸基邻苯二甲酸酯（MODP, mono-9-oxodecyl phthalate）与单甲基邻苯二甲酸酯（MMP, monomethyl phthalate）与EPT风险呈正向关联。分层分析显示上述关联在不同体重层中一致，体重状态无显著交互作用。多污染物分析中，Qgcomp显示化学混合物与EPT存在显著正向联合关联（OR=1.36；95% CI：1.12，1.65），BKMR模型一致支持该结果；MnBP与BP-8为主要贡献物。结果表明特定PAE与BP代谢物的共同暴露，尤其MnBP与BP-8，与女童EPT正向相关。未来需前瞻性队列验证并阐明生物学通路。
研究背景方面，青春期是儿童向成人过渡中生殖系统成熟与副性征显现的关键阶段。近数十年的纵向队列与系统综述显示，全球女童青春期启动年龄存在明显提前的长期趋势，早青春期启动不仅带来心理社会困扰，还与心血管病、2型糖尿病、肥胖及内分泌相关成人恶性肿瘤等长期健康风险相关。虽然遗传决定青春期起始，但短期内的快速变化不能仅由遗传背景解释，外部暴露尤其是内分泌干扰化学物的重要作用受到关注。邻苯二甲酸酯作为增塑剂广泛用于工业与消费品，二苯甲酮作为紫外吸收剂用于个人护理品、食品包装与纺织品。毒理学上PAEs具抗雄激素或拟雌激素活性，可扰动下丘脑-垂体-性腺（HPG, hypothalamic-pituitary-gonadal）轴；BPs结构近似雌激素，可结合雌激素受体。但人群研究对PAEs结论不一，对BPs证据稀少且矛盾。真实场景中儿童同时接触多种毒物，可能存在协同或拮抗，而PAEs与BPs共同暴露与青春期关系的研究极少；此外，体重状态是否修饰二者与EPT的关联尚不清楚。因此研究人员依托已建立的中小学生青春期发育队列，在女童中按体重状态分层考察PAEs与BPs尿代谢物与青春期标志的关联。
该研究发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》。研究人员最终得出：女童普遍暴露于特定PAEs与BPs，单一及混合物暴露均与EPT正向相关，其中MnBP与BP-8是联合关联的主要驱动物；研究为环境污染物与儿童生殖健康风险提供了流行病学依据，也提示应重视儿科人群对这些内分泌干扰物的接触控制。
关键技术方法上，研究人员从山东曲阜与广东中山的学校儿童青春期发育队列中抽取6至8岁女童，经排除病理因素、缺失生物标志物与问卷信息后，从457名合格者中随机选147名进行尿代谢物检测。青春状态由经验儿科医师触诊并结合乳腺超声判定，EPT依据中国青春期发育研究协作组年龄界值定义。尿样用超高效液相色谱串联质谱（UPLC-MS/MS, ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry）定量7种PAE与2种BP代谢物，以比重校正稀释。统计上采用多变量逻辑回归与限制性立方样条做单污染物与暴露-反应分析，按体重分组做效应修饰亚组；多污染物采用分位数g计算（Qgcomp）与贝叶斯核机器回归（BKMR），前者给分位同步上升的汇总比值比与方向权重，后者用核方法灵活拟合并给出后验包含概率（PIP, posterior inclusion probability）。
研究结果部分，3.1 研究人群人口学特征显示，147人中EPT组63人、对照84人，EPT组体重指数（BMI, body mass index）更高，配方或混合喂养比例更高，母亲教育水平更高，其他变量组间无显著差异。3.2 尿PAE与BP代谢物分布与相关显示，MEOHP、MiBP、MnBP、BP-8检出率近全员，MnBP中位浓度最高；高检出代谢物间均显著正相关，提示普遍共暴露。3.3 单个PAE与BP代谢物与EPT的关联显示，连续变量模型中MnBP、MEOHP、BP-8在基础模型正向显著，完全校正后MEOHP变null；分位模型显示MnBP、BP-8、MODP趋势显著，MMP检出即风险升高；按BMI分层无显著交互，各体重层方向一致。RCS中MODP呈非线性倒U形，其余部分代谢物呈线性正向。3.4 多代谢物共暴露与EPT的关联显示，Qgcomp中正向混合指数OR=1.36（95% CI：1.12，1.65），MnBP权重0.427、BP-8权重0.272；BKMR中混合物整体效应随浓度单调上升但不显著，MnBP的PIP=0.571、BP-8的PIP=0.452，单变量曲线中BP-8近似单调正向，MnBP与MODP有倒U提示。
讨论部分总结，研究人员指出高检出率与国内儿童PAE/BP暴露研究一致；MnBP、MMP、BP-8正向关联与前人女孩青春期提前证据相合，BP-8还可能经甲状腺轴参与；MODP倒U形可用内分泌干扰物受体脱敏或反馈补偿解释但高阶置信区间宽，不宜判为保护效应。Qgcomp与BKMR差异来自模型结构：前者在三分位上加性和线性汇总，后者连续暴露、非线性灵活致不确定性更宽，方向均正向。体重未修饰关联，说明这些EDCs可能不依赖脂肪量而直接扰HPG轴。机制上PAEs可激活Kiss-1/GPR54、IGF-1/PI3K/Akt/mTOR、拟/抗雌激素与下调BMP15/p38-MAPK而促卵泡激活；BP-8在ERα阳性细胞中具雌激素响应转录活性，也可扰甲状腺激素，但人体直接因果与ERβ特异性证据有限。研究优势为单化学与混合物并重、体检由专科医师完成；局限为横断面同期测量难定时序、单次尿样、残杂混杂、样本小使BKMR属探索性。
结论部分翻译：总之，本研究显示女童广泛暴露于特定PAEs与BPs，这些暴露无论是单独还是作为复杂混合物，均与EPT正向相关；其中BP-8与MnBP是该联合关联的主要贡献物。鉴于EPT可能带来的长期身体与心理社会健康后果，该证据凸显降低儿童接触这些特定内分泌干扰物的紧迫性。后续结合系列生物监测的前瞻性研究，对验证这些流行病学联系并阐明潜在毒理通路十分关键。
