《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Long-term ambient benzene exposure, acceleration of biological aging, and risk of incident psychiatric disorders: A cohort study in the UK Biobank
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背景：长期环境苯（benzene）暴露如何影响精神健康，以及通过何种生物学机制产生影响，目前仍不清楚。研究人员旨在探讨环境苯与单一及多重精神障碍（multiple psychiatric disorders, MPD）风险之间的关联，并检验生物衰老加速作为潜在
背景：长期环境苯（benzene）暴露如何影响精神健康，以及通过何种生物学机制产生影响，目前仍不清楚。研究人员旨在探讨环境苯与单一及多重精神障碍（multiple psychiatric disorders, MPD）风险之间的关联，并检验生物衰老加速作为潜在中介的作用。
方法：在包含410,207名英国生物样本库（UK Biobank）参与者的历史队列中，利用1×1 km空间网格在居住地地址估算年度环境苯浓度。采用PhenoAge acceleration（表型年龄加速）评估生物衰老加速。研究人员使用Cox比例风险模型评估苯暴露与通过关联健康记录中ICD-10代码确定的九类精神障碍结局之间的关联，并对混杂因素进行调整；采用基于Bootstrap的中介分析检验加速PhenoAge的中介作用。
结果：中位随访14.80年间，64,270名参与者发生精神障碍。苯浓度每增加一个四分位距（IQR），任一精神障碍风险显著升高（风险比[HR] 1.040，95%置信区间[CI] 1.028–1.053），MPD亦显著升高（HR 1.062，1.039–1.086），情绪障碍、重性抑郁障碍、焦虑障碍和睡眠障碍也呈现风险升高，多数在暴露四分位间显示显著线性趋势。非线性剂量反应显示低浓度区间风险上升更陡。年龄和城市/农村属性是显著效应修饰因子，年轻与农村参与者关联更强。加速PhenoAge显著中介苯—精神障碍关联，对任一精神障碍中介比例为7.85%（95% CI 5.57%–11.12%），对MPD为17.26%（9.01%–80.54%），焦虑、物质使用及睡眠障碍也观察到类似中介。
结论：长期环境苯暴露与更高精神障碍风险相关，部分由生物衰老加速介导。上述发现支持完善苯排放标准与监测政策。
研究背景方面，精神障碍是全球主要健康负担，超过半数受累成人共病多重精神障碍（MPD），其临床严重度与功能损害高于单一障碍。环境空气污染物与精神疾病的关联近年受关注，但挥发性有机物如苯（benzene）仍研究不足。苯为I类致癌物，道路交通、工业活动、家庭燃烧与建筑材料均可释放；欧盟现行年均值限值为5 μg/m3，2024年新指令拟于2030年起降至3.4 μg/m3，而世界卫生组织（WHO）认为苯为遗传毒性、无阈值致癌物，不存在安全暴露水平。既有研究多聚焦职业高浓度暴露与癌症、心血管、神经及呼吸系统疾病，长期低浓度环境苯与精神障碍的关联及生物学机制尚不清楚，亦缺乏共病MPD与生物衰老中介路径的实证。
研究人员基于英国生物样本库（UK Biobank）开展大型历史队列研究，纳入410,207名37–73岁社区居民，排除基线前已患精神障碍及随访不足者，发现长期环境苯暴露升高单一、多重及多种特定精神障碍发病风险，且加速生物衰老（以PhenoAge acceleration表示）部分中介该关联；年龄与居住城市/农村属性修饰效应。该研究发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》，为将苯纳入环境精神健康风险评估、收紧 ambient benzene 标准提供了人群证据。
主要关键技术方法上，研究人员使用英国环境食品与乡村事务部（DEFRA） Pollution Climate Mapping（PCM）模型在1×1 km网格估算入组前一年居住地背景苯浓度；结局来自UK Biobank关联健康记录中ICD-10三字符代码（F01–F99、G47等）；生物衰老采用PhenoAge，基于年龄与白蛋白、碱性磷酸酶、肌酐、log转化C反应蛋白、葡萄糖、平均红细胞体积、红细胞分布宽度、白细胞计数、淋巴细胞百分比9项基线生物标志物，由NHANES III训练后投射至UK Biobank，加速PhenoAge为PhenoAge减实际年龄；统计上用Cox模型、限制性立方样条（RCS）、广义加性模型（GAM）、亚组分析、Fine–Gray竞争风险模型、2年滞后分析与Bootstrap中介分析，协变量按有向无环图（DAG）分层调整并用MICE填补。
研究结果部分，3.1节基线特征显示，最高苯四分位者更年轻、城市占比更高、剥夺指数更高、非白人更多，当前吸烟、二手烟、高噪声、低绿地更多，PM2.5更高，加速PhenoAge随暴露四分位递增，说明暴露与社会人口及环境因子存在梯度。
3.2节苯与首发精神障碍关联中，主要模型下每IQR苯升高使任一精神障碍HR=1.040、MPD HR=1.062、情绪障碍与重性抑郁障碍约1.045、焦虑障碍1.081、其他焦虑1.046、睡眠1.035；四分位分析对任一障碍、MPD、情绪、重性抑郁、焦虑、物质使用显示显著趋势，说明长期低浓度环境苯仍具可检出精神病理风险。
3.3节非线性剂量反应中，RCS与GAM均显示低于约0.5 μg/m3时HR斜率更陡、高浓度段趋缓，Kaplan–Meier曲线见高四分位无事件生存概率更低，说明风险在监管限值以下已上升。
3.4节亚组分析显示，城市/农村为最强效应修饰因子，农村居民任一障碍HR 1.393、MPD 1.623，均强于城市；年龄<60岁关联更强；绿地无修饰作用，说明年轻与农村亚群更脆弱。
3.5节加速生物衰老中介中，Q4对比Q1时加速PhenoAge显著中介，任一障碍中介7.85%、MPD 17.26%、焦虑3.34%、物质使用12.98%、睡眠12.70%；情绪与重性抑郁因总效应不显著未报中介比，说明衰老相关炎症、免疫与代谢通路仅解释部分风险。
3.6节敏感性分析中，Fine–Gray模型、2年滞后、追加道路邻近/慢病/生活方式调整、五套插补池化、时段拆分与评估中心聚类（ICC 0.011–0.063）均未实质改变结果，E-value 1.23–1.56提示对未测混杂有一定稳健性。
讨论部分总结，研究人员指出本研究首次在大规模人群中同时评估苯与单一、多重精神障碍及PhenoAge acceleration中介，弥补了既往嵌套病例对照未看共病与机制的缺口；低浓度更陡的剂量反应与WHO无安全阈值立场一致，也意味着现行5 μg/m3或3.4 μg/m3限值未必防护精神健康。加速生物衰老只是部分机制，苯代谢物直接神经毒、神经炎症、免疫失调、肠脑轴紊乱仍可能并行。农村效应强或可因农村样本多位于曲线陡段，但1 km PCM模型难以完全分离苯特异空间变异与城乡梯度。局限性包括基线年均值不能捕捉搬迁与时段变化、职业苯仅靠职位分类而无验证作业暴露矩阵（JEM）、健康记录漏诊、健康志愿者偏选、产品系数中介非反事实框架且假设无暴露—中介交互。
结论部分翻译：长期环境苯暴露与单一、多重及若干特定精神障碍风险升高相关，呈低浓度段风险梯度更陡的非线性剂量反应。加速生物衰老部分中介上述关联，在MPD中最明显。年龄与城市/农村属性修饰苯—精神障碍关联。这些发现支持在综合环境与健康预防框架内加强苯排放标准及监测政策。
