《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Association between plasma levels of per- and polyfluoroalkyl substances and schizophrenia: A case-control study
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全氟及多氟烷基物质（Per- and polyfluoroalkyl substances，PFAS）是一类具有神经毒性的持久性有机污染物，可能增加认知障碍与痴呆风险，但其与精神分裂症（schizophrenia，SCZ）的关联仍不明确。本研究旨在探讨血浆PF
全氟及多氟烷基物质（Per- and polyfluoroalkyl substances，PFAS）是一类具有神经毒性的持久性有机污染物，可能增加认知障碍与痴呆风险，但其与精神分裂症（schizophrenia，SCZ）的关联仍不明确。本研究旨在探讨血浆PFAS水平与精神分裂症风险的关系。研究人员采用超高效液相色谱-串联质谱（ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry，UPLC-MS）测定血浆中PFAS浓度，并运用多变量逻辑回归（multivariable logistic regression）、限制性立方样条（restricted cubic splines，RCS）、贝叶斯核机器回归（Bayesian kernel machine regression，BKMR）和广义加权分位数和（generalized weighted quantile sum，gWQS）模型评估PFAS单独及联合暴露对精神分裂症风险的影响。逻辑回归分析显示，与最低四分位（Q1）相比，全氟辛烷磺酸（perfluorooctanesulfonic acid，PFOS）和全氟己烷磺酸（perfluorohexanesulfonic acid，PFHxS）最高四分位（Q4）的比值比（odds ratios，ORs）分别为0.17（95% CI：0.09～0.36）和0.39（95% CI：0.21～0.71）。RCS分析提示全氟十一酸（PFUnDA）、PFOS、全氟辛酸（perfluorooctanoic acid，PFOA）和PFHxS与精神分裂症存在非线性关系。混合暴露效应评估中，BKMR模型显示PFAS混合物与精神分裂症风险总体呈负向关联，gWQS分析进一步确定PFHxS为权重贡献最大的组分。此外，SCZ患者中PFUnDA、PFOS和PFHxS水平与炎症指标存在相关。未来需大规模前瞻性研究结合毒理机制研究进一步验证上述发现。
研究背景方面，精神分裂症（schizophrenia，SCZ）是常见且严重的精神障碍，全球疾病负担显著上升，其发病受遗传与环境因素共同影响。全氟及多氟烷基物质（Per- and polyfluoroalkyl substances，PFAS）被称为“永久化学品”，可穿过血脑屏障并在脑内蓄积，具有神经毒性，已有研究提示其可能增加认知障碍与痴呆风险，并与注意缺陷/多动障碍、孤独症谱系障碍、阿尔茨海默病、抑郁和焦虑样行为等相关。然而，PFAS暴露与精神分裂症的潜在关联尚鲜有研究。为填补这一空白，研究人员开展病例对照研究，系统评估血浆PFAS水平与SCZ风险的关系，具有重要环境精神医学与公共卫生意义。该论文发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》。
主要关键技术方法上，研究人员在广西壮族自治区脑科医院与社区健康中心建立300例SCZ患者与300例健康对照的病例对照队列；以超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）定量血浆10种PFAS，剔除检出率不足80%者后保留7种长链与短链化合物；统计上采用多变量逻辑回归、限制性立方样条（RCS）、贝叶斯核机器回归（BKMR）与广义加权分位数和（gWQS）模型，并开展按年龄与性别分层亚组分析，以及PFAS与血常规和复合炎症指数（如中性粒细胞与淋巴细胞比值 NLR、全身免疫炎症指数 SII）的Spearman相关分析，协变量仅纳入年龄、性别、民族。
研究结果部分，3.1 研究人群基线特征显示，对照组长链PFAS（PFUnDA、PFDA、PFOS、PFNA、PFOA、PFHxS）水平显著高于病例组，短链PFHpA无组间差异。3.2 单个PFAS与精神分裂症风险关联中，经年龄性别调整后，PFOS与PFHxS高四分位SCZ风险显著降低，PFUnDA、PFDA、PFNA、PFOA也呈反向趋势，PFHpA无显著关联；RCS显示PFUnDA、PFOS、PFOA、PFHxS存在非线性剂量反应关系。3.3 BKMR混合暴露分析显示，整体PFAS混合物与SCZ风险呈显著反向剂量反应，PFOS在多个分位持续负向，PFHxS仅在低暴露分位负向，未检出PFAS间显著交互。3.4 gWQS模型显示混合物与SCZ风险反向（OR=0.45），PFHxS权重最高（36.48%），其次PFOS（29.62%），PFHpA第三（14.32%）。3.5 亚组分析显示，PFDA、PFOS、PFNA、PFHxS存在年龄交互，老年组反向关联更明显；性别交互多不显著；老年组PFOA第三四分位SCZ风险升高（OR=4.12）。3.6 PFAS与血常规及复合炎症指标关联中，PFUnDA与中性粒细胞正相关的同时与嗜酸性粒细胞负相关，PFOS与淋巴细胞和嗜酸性粒细胞负相关且与NLR、PLR正相关，PFHxS与单核细胞负相关，提示上述PFAS与SCZ患者免疫炎症状态有关。
讨论部分总结，研究人员指出单因素与BKMR均提示PFAS总体暴露与SCZ风险反向，但病例对照设计不能做时间推断，反向因果可能成立：SCZ患者体力活动少、鱼类等新鲜食物摄入减少，使长链PFAS环境接触降低；长链PFAS与ω-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）膳食来源重叠，反向关联可能反映PUFAs保护效应而非PFAS直接作用，属混杂偏倚。短链PFHpA源于果蔬，不与PUFA共线，故无显著关联。PFOA在老年组风险升高但年龄交互不显著。PFOS与外周炎症指标弱正相关，说明PFAS炎症调节不等于增加SCZ风险。低剂量反向也可能因白蛋白尿导致结合PFAS尿失而造成假象。研究局限为无前瞻设计、未充分调整吸烟饮酒膳食社会经济与用药、缺特异性炎症标志物。
结论部分翻译如下：本研究系统评估了中国成年人PFAS与SCZ风险的关联。结果显示六种长链PFAS（PFUnDA、PFDA、PFOS、PFNA、PFOA、PFHxS）血浆浓度与SCZ风险显著反向，混合暴露中PFHxS权重最高；短链PFAS（PFHpA）无显著关联。非线性分析表明PFUnDA、PFOS、PFOA、PFHxS与SCZ风险存在复杂剂量反应。亚组分析提示年龄可能修饰部分PFAS关联，老年组PFOA暴露与较高SCZ比值比相关。PFUnDA、PFOS、PFHxS水平与SCZ患者炎症指标相关。这些发现提示PFAS暴露与SCZ风险可能存在复杂非单调模式，机制需阐明。未来应开展前瞻性队列结合毒理学研究以澄清关联及公共卫生意义。
