急性腔隙性梗死患者脂蛋白(a)水平较低

《IBRO Neuroscience Reports》：Lower Lipoprotein(a) Levels in Patients with Acute Lacunar Infarction

　　

背景：血清脂蛋白(a) [Lp(a)]是动脉粥样硬化性心血管疾病公认的危险因素。然而，关于Lp(a)与急性腔隙性梗死(ALI)相关性的研究仍无定论。研究人员开展了一项病例对照研究，以探讨中国人群中血清Lp(a)水平与ALI之间的关联。方法：研究人员从神经内科和老年医学科连续纳入989例ALI患者（男性719例，女性270例；平均年龄64.63 ± 11.97岁），并纳入同等数量、性别匹配且具有脑MRI资料的对照者。采用单因素和多因素二元logistic回归分析检验Lp(a)浓度与ALI存在之间的相关性。结果：ALI组血清Lp(a)水平显著低于对照组。多因素logistic回归显示，Lp(a)水平与ALI的存在呈独立负相关（比值比[OR]，0.76；95%置信区间[CI]，0.66–0.87；P < 0.001）。该趋势在年龄和性别亚组中均保持一致（年龄≥60岁：OR，0.71；95% CI，0.60–0.84；P < 0.001；年龄<60岁：OR，0.76；95% CI，0.59–0.98；P = 0.034；男性：OR，0.80；95% CI，0.69–0.94；P = 0.007；女性：OR，0.68；95% CI，0.53–0.88；P = 0.003）。就病灶部位而言，在基底节区和脑干/小脑病灶中观察到负相关，但在皮层下白质中未观察到该关联。结论：本研究表明，较低的血清Lp(a)水平与ALI的存在独立相关。这一发现的临床意义及潜在生物学机制有待进一步研究。

论文解读：急性腔隙性梗死患者脂蛋白(a)水平较低——一项中国人群病例对照研究

一、研究背景与问题提出

急性腔隙性梗死(acute lacunar infarction, ALI)是指深部脑半球或脑干中单一穿通动脉闭塞所致的小面积非皮层梗死，属于脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)的范畴。其发病机制具有异质性，包括玻璃样变性、纤维素样坏死、淀粉样变性、微栓塞和微动脉粥样硬化等。与之相比，大动脉粥样硬化性脑梗死主要遵循动脉粥样硬化斑块形成、狭窄或闭塞的单一病理过程。由于两者发病机制存在根本差异，其危险因素并不完全相同：高血压、糖尿病、高甘油三酯血症和吸烟是共同危险因素，但高胆固醇血症更易导致腔隙性梗死，而心房颤动与大动脉粥样硬化的关联更强。

脂蛋白(a)[lipoprotein(a), Lp(a)]是一种类似于低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)的脂质颗粒，由一个LDL样分子和可变长度的载脂蛋白(a)[apolipoprotein(a), Apo(a)]通过单个二硫键与ApoB100共价结合而成。人群中Lp(a)浓度主要受遗传因素影响，LPA位点多态性决定了超过90%的个体间差异。循环Lp(a)水平终生高度稳定，不受年龄、体重、饮食、运动及传统降脂药物的明显影响，且对炎症、应激或急性缺血性卒中引起的急性波动具有抵抗性。

大量研究已证实Lp(a)加速动脉粥样硬化进展，是动脉粥样硬化性心血管疾病及颈动脉粥样硬化的危险因素。然而，Lp(a)与总体缺血性卒中的关系证据不一，部分研究提示Lp(a)升高增加缺血性卒中风险，另一些研究则未发现显著关联。目前越来越多的证据表明Lp(a)是大动脉粥样硬化相关脑梗死的危险因素，但探讨Lp(a)与ALI相关性的研究数量少且结论不一致。值得注意的是，Pan等人近期开展的一项大规模两样本孟德尔随机化研究发现，欧洲人群中基因预测的log转换Lp(a)浓度每增加1个标准差，大动脉卒中风险增加20%，但小血管卒中风险降低8%，阿尔茨海默病风险降低6%。然而该研究仅限于欧洲人群数据库，中国人群中Lp(a)与ALI的关联尚待阐明。因此，研究人员开展了此项病例对照研究，旨在探讨中国人群中血清Lp(a)水平与ALI存在之间的关联。

二、主要技术方法

研究人员采用回顾性病例对照设计，连续筛选2016年1月至2021年3月期间南京医科大学附属南京第一医院神经内科和老年医学科的住院患者。纳入标准为年龄≥18岁、首次发生经脑磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)确认的ALI（DWI高信号伴相应ADC低信号）；排除既往缺血性或出血性卒中史、临床资料不全及脑恶性肿瘤者。同期从相同科室招募同等数量、性别匹配且经脑MRI排除脑梗死的成年患者作为对照组。所有受试者均采集人口学信息、病史及实验室数据，包括尿酸、血清肌酐、血尿素氮、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白A1c及脂蛋白相关磷脂酶A2。血清Lp(a)水平采用免疫比浊法在Abbott C16000分析仪上测定，测量范围为10–3200 mg/L。MRI采用3.0-T扫描仪（Philips Ingenia）获取，ALI定义为深穿通动脉供血区直径3–15 mm的小皮层下梗死，由两位对临床数据设盲的经验丰富的神经放射科医师独立审阅，意见不一致时通过共识裁决。统计分析采用单因素和多因素二元logistic回归，并采用限制性立方样条探索Lp(a)与ALI的关系，以Lp(a) 40 mg/L（第33百分位数）为参照。

三、研究结果

3.1 基线特征

共纳入989例MRI确诊的ALI患者和989例性别匹配的对照者，两组男性比例均为72.7%，平均年龄分别为64.63 ± 11.97岁和65.45 ± 13.37岁。与对照组相比，ALI组空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、糖化血红蛋白A1c和Lp-PLA2水平显著升高，而Lp(a)水平显著降低。ALI组当前吸烟和当前饮酒比例更高，接受降脂治疗的比例更低。两组在年龄、尿酸、肌酐、尿素氮、HDL-C、糖尿病、冠心病及高血压方面无显著差异。

3.2 Lp(a)水平与ALI的关联

单因素和多因素二元logistic回归均显示血清Lp(a)水平与ALI显著负相关。在校正年龄和性别的模型1中，负相关仍显著；进一步校正冠心病、心房颤动、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、入组年份、尿酸、尿素氮、肌酐、空腹血糖、甘油三酯、HDL-C、LDL-C和Lp-PLA2的模型2中，Lp(a)每增加1个标准差，ALI的比值比(odds ratio, OR)为0.76（95%置信区间[confidence interval, CI]，0.66–0.87；P < 0.001）。限制性立方样条分析显示，随着Lp(a)水平升高，ALI概率持续降低，在整个观察范围内呈一致的负相关关系，未发现拐点。

3.3 不同脑区Lp(a)水平与ALI的关联

按梗死部位分层分析显示，Lp(a)与ALI的关联存在区域异质性。皮层下白质梗死中，Lp(a)与ALI无显著相关性（模型2：OR，0.97；95% CI，0.77–1.25；P = 0.852）。基底节区梗死中，Lp(a)与ALI呈显著负相关（模型2：OR，0.68；95% CI，0.58–0.80；P < 0.001）。小脑和脑干梗死中，Lp(a)与ALI亦呈显著负相关（模型2：OR，0.76；95% CI，0.66–0.86；P < 0.001），但关联强度弱于基底节区。

3.4 不同年龄和性别亚组中Lp(a)水平与ALI的关联

按年龄和性别分层后，所有亚组中Lp(a)均与ALI呈一致的负相关。年龄≥60岁者（模型2：OR，0.71；95% CI，0.60–0.84；P < 0.001）的负相关强度大于年龄<60岁者（模型2：OR，0.76；95% CI，0.59–0.98；P = 0.034）。女性（模型2：OR，0.68；95% CI，0.53–0.88；P = 0.003）的负相关强度大于男性（模型2：OR，0.80；95% CI，0.69–0.94；P = 0.007）。

四、讨论与结论

本研究发现，较高的血清Lp(a)水平与ALI的存在独立负相关，且这种负相关在不同脑区存在异质性：基底节区最强，小脑和脑干次之，皮层下白质无显著关联。亚组分析显示该负相关在年龄和性别亚组中一致存在，且在≥60岁者和女性中更为明显。

这些结果与此前提示Lp(a)对CSVD具有保护作用的证据相符。Pan等人在欧洲队列中的孟德尔随机化研究发现，导致Lp(a)浓度升高的基因多态性与小动脉闭塞风险降低相关。本研究在中国人群中重复了该观察，支持Lp(a)升高可能在不同种族中对CSVD相关的ALI具有保护作用的假说。然而，既往部分研究报道Lp(a)与ALI无关联或呈危险关联，例如某些大型荟萃分析将Lp(a)确定为全因缺血性卒中的危险因素，但按亚型分析时Lp(a)仅对大动脉粥样硬化性梗死构成风险，与腔隙性梗死或脑栓塞无显著关联；一项病例对照研究甚至发现Lp(a)每增加一个单位，ALI的几率增加两倍。这些差异可能部分源于研究设计、人群特征及Lp(a)水平分布的不同。

Lp(a)与ALI关联的区域异质性可能反映了不同脑区ALI主导机制的差异。基底节区的穿通动脉是典型的脑小血管，易受CSVD影响，因此Lp(a)对小血管病变的保护作用在该区域最为明显。皮层下白质的小动脉是大脑血管的解剖延续，更易受局部动脉粥样硬化、不稳定斑块的动脉-动脉栓塞及心源性栓塞影响，这些过程通常由升高的Lp(a)促进，从而可能部分抵消Lp(a)对CSVD相关腔隙性梗死的潜在保护作用。小脑和脑干区域的脑小血管在形态学上介于基底节和皮层下白质之间，兼具穿通支和终末支特征，这解释了该区域负相关强度居中的现象。

关于Lp(a)与CSVD保护之间的机制，现有证据主要来自体外模型，集中于Lp(a)的内皮稳定、抗炎和抗血栓特性。Lp(a)是氧化磷脂(oxidized phospholipids, OxPL)的优先载体，可通过脂蛋白相关磷脂酶A?促进OxPL的生理性解毒，从而减轻内皮功能障碍。Lp(a)与纤连蛋白结构相似，可能通过结合损伤部位多种血管基质蛋白促进内皮修复。尽管其Apo(a)结构与纤溶酶原相似且缺乏酶活性，推测可能抑制纤溶并促进血栓形成，但现有研究表明这种促血栓效应仅在极高浓度的t-PA（≥500 ng/mL）下才出现，而t-PA主要局限于营养微血管而非大血管。相反，Lp(a)的抗血栓特性已得到验证：Lp(a)对血小板活化因子乙酰水解酶的结合能力显著高于LDL，能够分解促炎和促血栓脂质介质，产生抗血小板、抗炎和抗氧化效应。更重要的是，在生理浓度下，Lp(a)能以剂量依赖方式抑制血小板活化，特别是抑制胶原诱导的血小板聚集，通过阻断纤维蛋白原与αIIbβ3整合素的结合并拮抗GPIIb/IIIa受体，减少血清素和血栓烷A2的释放。然而，这些实验机制能否外推到本研究人群中观察到的生理浓度Lp(a)的体内环境，仍不确定。

本研究存在以下局限性：第一，病例对照设计无法推断因果关系，且易受未测量混杂因素（如血清同型半胱氨酸和载脂蛋白B）及反向因果关系的影响。第二，对照组为医院人群，与社区对照相比年龄更大、高血压/糖尿病/高脂血症患病率更高，缩小了组间动脉粥样硬化危险因素差异，虽可减弱某些混杂干扰并提高Lp(a)与ALI关联分析的特异性，但限制外推性并可能引入选择偏倚。第三，患者数据收集超过五年，不同试剂批次检测Lp(a)可能引入批间变异和测量异质性，但将入组年份作为分类协变量校正后Lp(a)-ALI关联未发生实质性改变，说明结果对异质性具有稳健性。

研究结论：本回顾性病例对照研究发现，血清Lp(a)与ALI的存在呈独立负相关。Lp(a)水平对ALI作用的临床意义及潜在机制有待进一步研究。