用于阶段自适应烧伤治疗的核壳结构纳米复合微球

《COMPOSITES SCIENCE AND TECHNOLOGY》：Core-Shell Structured Nanocomposite Microspheres for Phase-Adaptive Burn Wound Treatment

　　

• 核壳结构纳米复合微球实现阶段自适应烧伤创面治疗
• 按需释放氢气长达14天有效抑制炎症
• 同步释放Mg2?/Si??离子促进血管化与再生
• 自分解微球确保无痛苦移除敷料

引言

根据世界卫生组织（WHO）的数据，严重烧伤每年导致全球约180,000人死亡，约1,100万人遭受严重的身体和心理痛苦，使烧伤成为全球重大的公共卫生挑战[1], [2]。烧伤创面愈合是一个复杂的动态过程，涉及止血、炎症、增殖和皮肤重塑[3], [4], [5]。在这些阶段中，出现了多种临床挑战，包括控制凝血、确保渗液吸收、防止组织粘连、调节血管新生以及缓解过度炎症反应。同时解决这些并发症对于实现最佳创面愈合效果构成重大障碍。

过多的创面渗液在烧伤护理中尤为棘手。尽管保持湿润的创面环境对于促进再上皮化和肉芽组织形成至关重要，但过多的渗液会导致创面过度水化、延缓组织再生，并增加细菌感染易感性6。研究人员开发了各种敷料——包括纱布、粉剂和水凝胶——以调节创面微环境并支持烧伤重塑。纱布因其易获取且成本低廉而成为临床最常用的选择[7], [8]。然而，其刚性纤维网络限制了对不规则创面几何形状的贴合性，一旦饱和，会滞留渗液，导致组织粘连和痛苦的敷料移除。基于粉剂的敷料对复杂创面表面具有更好的适应性，且可用生物活性剂进行功能化修饰，其在干燥状态下的稳定性便于满足临床环境中的长期储存要求9。然而，它们通常表现出不足的生物粘附性，提供的机械保护有限，限制了其在大量渗液烧伤中的应用。具有三维亲水聚合物网络的水凝胶在渗液调节和维持湿润环境方面展现出前景[10], [11], [12]。然而，传统水凝胶面临显著局限性，包括机械强度差、抗撕裂性弱以及在渗液负荷下结构稳定性不足。它们对湿润不规则组织表面的粘附力有限，进一步导致过早脱落。为进一步增强创面敷料的吸收能力，最近提出了具有定向引流通道的更先进敷料。例如，Song等人13开发了具有定向微通道的胶原蛋白敷料以增强渗液清除。Zhou等人14设计了能够单向引流的自泵送纤维膜。然而，这些策略主要关注流体管理，未能充分考虑烧伤引起的炎症，这可能增加感染风险并加重患者不适。因此，开发一种全面的、全周期的创面护理策略，将渗液控制与炎症管理和组织修复相结合，既必要又具有重要的临床意义。

近年来，基于水凝胶的微球（也称为微型凝胶）因其高比表面积、优异的保水性和长期储存稳定性而引起了相当大的研究兴趣[15], [16], [17]。在与渗液接触时，微型凝胶可以快速吸收液体并自发转变为水凝胶，有效地锁住水分以维持水合创面微环境18。例如，Peng等人15开发了一种聚乙烯亚胺/聚丙烯酸/季铵化壳聚糖（PPQ）粉剂用于止血和创面愈合。应用时，PPQ粉剂立即吸收凝血因子并原位水合为粘弹性水凝胶屏障。类似地，Zhang等人19设计了一种由单宁酸、壳聚糖和聚乙二醇组成的多功能复合凝聚粉剂，其在吸收渗液后立即自凝胶化，在湿润组织上形成强健的粘附，具有止血、抗菌和抗炎功能。这些研究突显了微型凝胶粉剂在填充不规则创面、实现原位凝胶化、管理渗液和促进止血方面的显著优势。然而，在烧伤创面治疗中，持续和过度的炎症仍然是主要障碍。进一步的功能增强——特别是针对炎症调节——对于最大化此类敷料的治疗潜力至关重要。

作为一种新兴的良性治疗剂，H?因其广泛的生理调节活性——包括抗氧化、抗炎和抗凋亡作用——在炎症相关临床疾病治疗中展现出巨大潜力20。Zhou等人21开发了一种可注射的H?释放水凝胶，能够减轻骨缺损部位过度的活性氧（ROS），从而加速骨质疏松性骨修复。Chen等人22通过电纺将聚羟基烷酸酯涂层的CaSi?纳米颗粒构建于介孔生物活性玻璃上，构建了H?释放支架，实现了局部抗炎骨治疗。Wang等人23创建了负载氢化镁的H?释放聚（乳酸-乙醇酸）微针贴片，有效地清除了糖尿病创面部位的ROS并减轻了氧化应激损伤。这些代表性研究突显了H?在调节炎症微环境方面的显著潜力。尽管该领域取得了进展，但H?在创面敷料中的应用仍处于起步阶段，目前的方法主要局限于干粉24或基于水凝胶的平台[21], [25]，仍面临上述局限性。将H?治疗与微球敷料相结合代表了一种新颖的创面治疗系统，这对于应对全周期烧伤创面管理面临的挑战尚未被探索。

针对上述挑战，我们开发了一种时空响应型核壳纳米复合微球用于全面的烧伤创面治疗（图1）。通过水包油策略合成了具有高吸水能力的聚丙烯酰胺（PA）微球，以确保有效的渗液管理。随后，通过Ca2?介导的交联获得了集成的PA/海藻酸钠（SA）核壳微球（PCS）（图1B）。为进一步赋予抗炎功能，将聚乙烯吡咯烷酮修饰的硅化镁（MNP，图1A）掺入SA壳层，形成了H?释放纳米复合微球（PCSM）。

应用后，PCSM迅速贴合创面，吸收渗液，发生自凝胶化，促进凝血，并粘附于组织以提供机械保护。随着渗液逐渐从壳层向核层渗透，嵌入的MNP被激活，实现长达14天的持续H?释放。在这一设计中，渗液不仅被有效管理，还作为按需H?释放的生物学"触发器"，实现适应高渗和炎症性烧伤创面的个性化"智能"治疗。此外，MNP降解产物释放的Mg2?和Si??离子在愈合后期促进细胞迁移和血管新生[26], [27]。在皮肤重塑期间，过多的渗液破坏了微球间及创面与敷料间的相互作用，分解凝胶层并实现无痛苦脱落（图1C）。此外，PCSM表现出光热诱导的抗菌活性，进一步扩大了其治疗用途。

章节摘要

材料

丙烯酰胺（AM）购自北京百灵威科技有限公司。环己烷、乙二醇、过硫酸铵（APS）和乙醇购自成都科龙化工有限公司。N,N'-亚甲基双丙烯酰胺（MBA）、司盘20、司盘80和海藻酸钠（SA）由上海泰坦科技有限公司提供。氯化钙（CaCl?）由天津科梅尔化学试剂有限公司生产。硅化镁（Mg?Si）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP，Mw ≈ 40000）购自...

材料表征

图1a和b对比了MN在PVP表面修饰前后的形貌与化学性质。TEM图像揭示了MN和MNP的纳米级尺寸。EDS元素映射证实了MNP表面Mg和Si的均匀分布，以及氮（N）元素的存在——这是PVP的特征元素——确认了成功涂层（图1a）。相比之下，如图1b所示，MN的EDS元素映射中未检测到可辨识的N元素信号。如图所示...

结论

总之，我们通过Ca2?介导的交联策略成功集成了PA和SA，制备了核壳纳米复合微球PCSM。PVP修饰的MN（MNP）被嵌入SA壳层中，以提供增强的多功能性。应用后，纳米复合微球迅速吸收创面渗液或血液，诱导原位自凝胶化形成物理屏障，提供机械支持并促进早期止血。PA核层能够持续...

CRediT作者贡献声明

Li Zhang：撰写——审阅与编辑，监督，经费获取。Ganjun Feng：撰写——审阅与编辑，监督，经费获取。Huilun Xu：验证。Rui Xiao：验证。Zhe Wang：数据整理。Zhendong Zhang：验证。Yize Zhao：撰写——原稿，数据整理。Dan Sun：撰写——审阅与编辑，监督，经费获取。Hao Yang：撰写——原稿，数据整理，概念化。

未引用参考文献[35]。

伦理批准与参与同意

所有动物实验均按照四川大学实验动物管理条例（中国成都）的指导方针进行，并遵循四川大学华西医院动物研究委员会批准的方案（许可编号：20220228127）实施。

数据可用性

作者确认，支持本研究结果的数据可在文章及其补充信息（SI）中找到，原始数据可通过合理请求从通讯作者处获取。

利益冲突

不存在利益冲突。

竞争性利益声明

? 作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金委员会（编号：82260431）和四川省科学技术厅项目（2024YFHZ0304）的资助。感谢四川大学分析与测试中心进行的ICP-OES测试（Wu Xi）。作者还感谢Leverhulme Trust和英国皇家工程院在RAEng/Leverhulme Trust研究学者计划下的资金支持。

Hao Yang|Yize Zhao|Dan Sun|Zhe Wang|Zhendong Zhang|Huilun Xu|Rui Xiao|Ganjun Feng|Li Zhang