《Journal of Autoimmunity》：PTX3 in rheumatic and autoimmune diseases: Pathogenesis, biomarker potential, and therapeutic implications
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•PTX3是一种连接固有免疫与自身免疫发病机制的双功能调节因子。•PTX3作为疾病活动度和器官受累的生物标志物，其效能优于传统标志物。•PTX3驱动类风湿关节炎中的滑膜侵袭和骨侵蚀。•PTX3通过诱导保护性自身抗体延缓狼疮肾炎的进展。•靶向PTX3的策略为自身免疫疾病提供了前
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PTX3是一种连接固有免疫与自身免疫发病机制的双功能调节因子。
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PTX3作为疾病活动度和器官受累的生物标志物，其效能优于传统标志物。
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PTX3驱动类风湿关节炎中的滑膜侵袭和骨侵蚀。
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PTX3通过诱导保护性自身抗体延缓狼疮肾炎的进展。
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靶向PTX3的策略为自身免疫疾病提供了前景广阔的精准治疗途径。
引言
风湿性和自身免疫性疾病是一组异质性疾病的总称，其特征为免疫耐受丧失、固有和适应性免疫通路持续活化、慢性组织炎症以及进行性器官损害。尽管生物制剂和靶向合成疗法已深刻改变了多种自身免疫疾病的治疗格局，但临床上仍存在诸多未满足的空白。这些包括器官受累的早期检测、亚临床炎症的识别、炎性复发与感染的鉴别、复发预测，以及筛选可能发展出不可逆结构性损伤的患者[[1]、[2]、[3]]。仅反映全身急性期信号通路的生物标志物在这些情境中往往表现欠佳，尤其是在炎症局限于肾脏、滑膜、血管壁、皮肤、肌肉或中枢神经系统时更是如此。
五聚蛋白家族为固有免疫识别、补体调节与组织炎症之间提供了一个重要的界面。以C反应蛋白（CRP）和血清淀粉样P成分为代表的短五聚蛋白主要由肝细胞产生，被广泛用作全身炎症标志物。相比之下，PTX3则由髓系细胞、内皮细胞、成纤维样滑膜细胞（FLS）、系膜细胞、上皮细胞和基质细胞在炎症或组织损伤信号刺激下局部产生[[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]]。中性粒细胞也储存预形成的PTX3，并在活化过程中迅速释放，使PTX3成为中性粒细胞富集性炎症反应的潜在早期指标[7]。这些特征使PTX3区别于CRP，也解释了其为何作为组织原位炎症标志物而备受关注。
PTX3在自身免疫领域的文献迅速增长，但研究结果参差不齐。部分研究报告PTX3与疾病活动度、器官受累或预后之间存在强相关性。另有研究提示PTX3直接参与炎症级联反应，包括补体激活、炎症小体信号传导、滑膜成纤维细胞活化以及凋亡细胞清除障碍。与此同时，实验模型频繁显示PTX3能够保护机体免受失控性炎症、感染、血管损伤及组织修复缺陷的侵害[[11]、[12]、[13]]。这构成了一个核心的解释性难题：PTX3水平升高可能是由于炎症诱导、炎症抑制、选择性炎症通路参与，或是自身抗体对其功能进行修改所致。因此，批判性综述必须避免将表达等同于因果关系。
重新审视该领域的第二个理由在于方法学。早期文献常采用小样本队列、单次时间点采样，以及仅与健康对照进行比较的研究设计。此类设计适用于探索性发现，但对于临床转化而言尚显不足。较新的研究越来越多地纳入疾病对照、组织定位、纵向测量和机制实验，使对PTX3的评价更为成熟。因此，本综述更侧重于那些考察PTX3与器官特异性终点、标准临床活动度指数、组织病理学、治疗反应或遗传和功能模型之间关系的研究。仅基于未校正相关性分析的研究则作为探索性研究而非确定性证据予以讨论。
第三个问题涉及术语的精确性。在自身免疫疾病综述中，诸如"介导因子"、"驱动因素"和"治疗靶点"等术语可能不经意间夸大证据强度。PTX3可由多种炎症刺激物诱导，并且在损伤部位可以高浓度存在，此时它可能是在对损伤做出应答，也可能是在参与局部调节。因此，本综述有意采用分级术语。我们将因果性语言严格限定在有干预实验支持的情境中；否则，PTX3被描述为生物标志物、组织富集分子或候选机制参与者。这种保守的做法对于避免误导性的转化结论至关重要。
近期已有若干综述总结了PTX3的一般生物学特性及其广泛的疾病关联[[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、14]。本文无意复述这些完整的背景资料，而是聚焦于与风湿性和自身免疫疾病最相关的证据：哪些发现已被独立验证，哪些观察仍停留在相关性层面，哪些动物模型或干预实验支持了因果性，抗PTX3自身抗体应如何解读，以及目前哪些转化性结论是合理的。这一范围的确定直接反映了该领域的成熟度。最强的疾病特异性数据涉及系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和免疫介导性血管炎；其他自身免疫和自身炎症性疾病的总结则相对简略，因为其证据基础通常较小或更多为描述性。
各节摘录
分子结构与细胞来源
人类PTX3基因位于染色体3q25.32，编码一种含381个氨基酸的分泌型糖蛋白。成熟蛋白包含一个独特的N端结构域和一个保守的C端五聚蛋白结构域。PTX3组装为多聚体结构，二硫键形成、寡聚化和N-糖基化影响配体识别、补体相互作用和基质结合[[15]、[16]、[17]、[18]]。C端结构域介导与C1q、因子H、岩藻糖基化和选择性
解读PTX3在自身免疫中作用的证据框架
为提升批判性解读能力，可将PTX3与自身免疫疾病相关的证据分为四个层级。第一层级为临床关联，包括血清、血浆、尿液、关节滑液、脑脊液或组织中与疾病活动度、器官受累或预后的相关性分析。该层级对生物标志物发现具有重要价值，但无法确立致病因果关系。第二层级为组织表达，包括免疫组化、转录组富集或
系统性红斑狼疮与狼疮肾炎
SLE的特征包括免疫复合物形成、凋亡物质清除障碍、I型干扰素活化、补体失调、自身抗体产生和多器官炎症。PTX3在生物学上与上述每一个过程均相关，但其在SLE中的角色应被解读为主要为语境依赖性的，且往往起保护作用而非一律致病。临床研究和Meta分析报告称许多SLE队列中循环PTX3升高，并与其
抗PTX3自身抗体：PTX3生物学的疾病特异性修饰因子
抗PTX3自身抗体对于PTX3的自身免疫学意义至关重要，因为它们可能将一种可溶性模式识别分子转化为与疾病相关的自身抗原。与PTX3浓度检测不同，自身抗体谱分析可揭示免疫耐受丧失、免疫复合物形成、表位扩展或功能性中和。然而，抗PTX3抗体不应被假定一律具有致病性。其效应似乎取决于疾病背景、识别的表位，
PTX3在其他自身免疫和自身炎症性疾病中的作用
除SLE、RA和血管炎外，PTX3在多种自身免疫和自身炎症性疾病中也有研究，但证据总体成熟度较低。这些疾病适合综合讨论，因为许多报告样本量小、为横断面研究或探索性研究。在强直性脊柱炎及相关脊柱关节病中，已报告PTX3水平异常改变，并与疾病活动度、炎症或血管和代谢特征相关联[[91]、[92]、[93]、[94]、[95]、[96]]。然而，结果
生物标志物开发
PTX3最直接的可转化机遇在于生物标志物开发。当组织局部炎症无法被CRP、红细胞沉降率或标准自身抗体检测充分捕捉时，PTX3可能尤为有用。示例包括狼疮肾炎中的肾脏活动度、类风湿关节炎中的滑膜炎症、大血管炎中的血管壁炎症、小血管炎中的中性粒细胞富集性病变以及成人Still病中的巨噬细胞活化综合征[25、52、58、72、82]。PTX3还可
结论
PTX3在固有免疫、补体调节、细胞吞噬清除、血管生物学、细胞外基质重塑和自身抗原性之间占据了一个生物学上重要但具有语境依赖性的位置。在风湿性和自身免疫性疾病中，最有力的证据支持PTX3作为局部炎症、器官受累和特定并发症的组织关联性生物标志物。在特定情境中，因果性致病作用已获支持，尤其是类风湿关节炎滑膜炎症和
CRediT作者贡献声明
郭红浩： 撰写——初稿，软件，调查研究，概念构思。刘文伟： 撰写——初稿，调查研究，数据整理。王翔： 撰写——审阅与编辑，监督。曾流庭： 撰写——审阅与编辑，方法学。孙凌云： 撰写——审阅与编辑，监督，资源，资金支持，概念构思。
致谢
本研究受中国国家重点研发计划（2020YFA0908200 和 2020YFA0710800）、中国国家自然科学基金重点项目（81930043 和 82330055）、中国国家自然科学基金联合基金（U24A20380）、中国国家自然科学基金（T2225003、82001719、52073060、61927805）、江苏省自然科学基金（BE2018707）、南京市医学科技发展
郭红浩|刘文伟|王翔|曾流庭|孙凌云
