美国产前暴露于野火细颗粒物与胎儿生长结局的研究：来自ECHO队列研究的结果

《Environmental Epidemiology》：Prenatal exposure to wildfire fine particulate matter and fetal growth outcomes in the United States: Findings from the ECHO Cohort

　　

## 背景
越来越多的野火细颗粒物（PM2.5）暴露可能对胎儿发育构成独特风险。我们评估了孕期野火PM2.5暴露与胎儿生长结局之间的关联，包括足月出生体重、胎龄别出生体重z评分、小于胎龄儿和大于胎龄儿，研究基于美国环境对儿童健康影响队列研究（ECHO）。

## 方法
本研究纳入了全国30个队列研究点的20,034例分娩（2006–2020年）。我们在人口普查区（census tract）分辨率上分配每日野火PM2.5浓度，并汇总了整个孕期的平均浓度以及超过多个强度阈值的烟雾天数数量。我们使用协变量调整后的混合效应模型估计整体关联，并采用分布滞后模型和妊娠各期特异性分析来评估妊娠期间的关键暴露窗口，同时检验了美国地区、胎儿性别、母亲种族和邻里贫困水平是否存在效应修饰作用。

## 结果
孕期野火暴露指标（包括孕产期PM2.5平均浓度和烟雾天数）与本研究结局无显著关联。分布滞后模型和妊娠各期特异性模型均未显示与足月出生体重、胎龄别出生体重z评分或小于胎龄儿相关的一致敏感暴露窗口。在妊娠早期较高的野火暴露与大于胎龄儿之间观察到正向关联（每增加1天烟雾暴露，比值比=1.015，95%置信区间：1.001，1.029），但效应估计值幅度较小。未发现一致性的效应修饰。

## 结论
在本全国性队列研究中，野火PM2.5与胎儿生长结局的关联有限。

## 本研究贡献
本研究利用大型前瞻性美国出生队列数据，提供了关于孕期野火细颗粒物（PM2.5）暴露与胎儿生长结局的全国性证据。通过ECHO队列中30个队列研究点的20,034例分娩记录、全国野火烟雾暴露估计以及详细的纵向数据，本研究填补了了解野火活动增加对生殖健康影响方面的重要空白。该研究的地域多样性、前瞻性设计以及对敏感暴露窗口的评估，使其非常适合《环境流行病学》期刊的读者群体。

## 引言
过去几十年全球野火活动的发生频率和严重程度不断增加，野火构成了日益严重的威胁。1–3 由于野火PM2.5具有独特的理化特性，相对于其他来源的环境PM2.5可能具有更高的毒性，因此人口广泛暴露于细颗粒物（PM2.5）尤为令人担忧。4,5 与其他来源持续下降的浓度不同，美国各地野火PM2.5的浓度也在增长。6 暴露于野火烟雾PM2.5已被认为是多种不良健康结局的风险因素，包括呼吸系统、心血管系统和生殖系统疾病。1,7 然而，尽管从生物学角度存在合理性，孕期野火PM2.5暴露对胎儿生长和婴儿出生体重的影响仍不清楚。

孕产期人群和发育中的胎儿可能对野火PM2.5的影响敏感，这与妊娠期间母体的生理变化有关，如呼吸频率和心输出量增加，以及胎儿的快速生长和发育。7 如总PM2.5的研究所证实，孕期暴露可能影响母体健康结局，包括代谢和高血压疾病，8–10 氧化应激，11,12 全身炎症，12,13 胎盘炎症和功能异常，14,15 以及表观遗传调控，16 这些生物学途径与胎儿生长异常的病因相关。17–19 然而，这些研究主要关注一般的环境空气污染。研究表明，由于化学成分、氧化潜力和粒径分布的差异，野火PM2.5的毒性相对于其他来源的环境PM2.5有所升高。4,5,20

现有证据表明，孕期总环境PM2.5暴露与出生体重下降和小于胎龄儿（SGA）之间存在关联。21,22 这些结局及相关胎儿生长受限与呼吸问题、喂养困难、感染易感性增加以及神经发育障碍的长期风险和慢性心肺代谢疾病（如高血压）的风险增加相关。23,24 孕期全来源环境PM2.5暴露也与胎儿过度生长的结局相关，包括巨大儿（>4,000 g）和大于胎龄儿（LGA）。25,26 短期来看，这些结局与出生创伤（如肩难产）、代谢异常（如低血糖）、呼吸窘迫和其他新生儿疾病的风险增加相关。17,27 长期来看，LGA或巨大儿婴儿在儿童期肥胖、2型糖尿病和心血管疾病方面的风险增加。28

新兴文献提供了野火PM2.5暴露与低出生体重（<2,500 g）或出生体重下降风险增加相关的证据，29–32 并且有部分证据表明其与LGA、出生体重增加和/或胎龄别出生体重（BWGA）相关。33–35 然而，迄今为止的研究主要聚焦于特定州31,36 或局部地区，32,33 只有少数研究涵盖了美国部分区域。37,38 之前的研究还采用了不同的暴露评估方法，并依赖缺乏重要社会人口统计学混杂因素和母亲居住历史的行政记录。29 最后，尽管相对于其他环境PM2.5，野火PM2.5暴露具有间歇性特征，但现有研究主要关注整个孕期平均野火PM2.5的健康效应。36,37,39

关于人口对野火烟雾的脆弱性和易感性也存在不确定性。野火烟雾的成分、对野火事件的行为反应、住房趋势、环境共暴露和结局趋势可能在地理位置和不同家庭收入群体间存在差异，导致关联的区域差异。40 之前的研究还发现了野火PM2.5健康效应（包括不良出生结局）的种族差异。41,42 界定高风险亚群体以及孕期烟雾暴露强度、持续时间和时机的作用，可以为野火事件期间孕产期人群的健康促进工作提供指导。

基于我们之前在ECHO队列中关于野火PM2.5与早产关联的研究，43 我们评估了孕期野火PM2.5暴露与足月出生体重、BWGA z评分、SGA和LGA之间的关系，研究样本为美国大型妊娠人群。我们还评估了地区、胎儿性别、母亲种族和邻里贫困水平的效应修饰作用，以识别潜在脆弱亚群体。

## 方法

### 研究人群和结局
研究人群来自ECHO队列；详细的队列特征和数据协调程序已在其他文献中描述。44,45 根据之前描述的纳入和排除标准（图S1，https://links.lww.com/EE/A468），43 我们纳入了在2006年1月1日至2020年3月20日之间受孕、有活产单胎出生且居住历史数据完整、并知情同意的ECHO参与者。我们排除了居住在美国本土（contiguous United States）以外的参与者。我们还排除了来自基于低孕周或低出生体重招募的队列研究点、合格参与者少于100例的研究点以及主要协变量缺失数据超过25%的研究点。研究活动获得了当地机构审查委员会（IRBs）和/或ECHO单一IRB的批准，参与者提供了书面知情同意书，同意未来将数据用于ECHO全队列研究。

本研究的主要结局为足月出生体重（出生时重量以克计，婴儿出生孕周至少37周）。仅纳入足月分娩（至少37周孕龄）以确保早产儿较低的出生体重不会影响效应估计。43 野火烟雾暴露也可能对足月出生体重线性分析中被掩盖的低出生体重和高出生体重的关联产生影响。29,33 因此我们纳入了额外的次要结局，包括性别调整的BWGA z评分、SGA（体重低于性别特定单胎出生第10百分位）和LGA（体重高于性别特定单胎出生第90百分位），基于Aris等46的美国参考人群。

### 暴露
我们使用之前描述的机器学习模型分配暴露，该模型在2006年至2020年期间以10公里空间分辨率估计美国本土每日野火PM2.5浓度。47 如Childs等所述，47 使用卫星影像和从火灾点发出的混合单粒子拉格朗日集成轨迹模型（HYSPLIT）模拟空气轨迹，识别有野火烟雾和地面美国环保署（EPA）监测点相关野火PM2.5水平存在的日子。利用包括气象、烟雾和火灾变量、气溶胶测量和土地覆盖在内的时空输入数据，训练了一个机器学习模型以10公里空间分辨率预测野火PM2.5，最终为每个人口普查区生成人口加权平均值。该模型在独立数据集上表现良好，在整个野火PM2.5暴露水平范围内，样本外R2在0.67至0.70之间。然而，模型性能在不同区域有所变化，在西部和东北部的R2最高。

我们根据孕妇的受孕日期和孕期居住的人口普查区，将每日估计值与参与者进行关联。对于足月出生体重结局，孕期暴露从孕0周计算至36周；对于次要结局，孕期暴露从孕0周计算至31周。我们计算了每日野火PM2.5的平均浓度（算术平均值）、有可测量野火PM2.5（>0 μg/m3）的"烟雾天数"数量，以及基于烟雾天数野火PM2.5分布，超过预定义浓度阈值（≥2.5、≥5或≥10 μg/m3）的烟雾天数。43 作为次要分析，为捕捉多日烟雾事件，我们量化了定义为连续烟雾天数（2天、3天或≥4天）在同一阈值下的"烟雾波"数量。为评估孕期不同时期的敏感暴露窗口，我们评估了孕期每周的总体烟雾天数（>0 μg/m3），以及孕早期（第0–13周）、孕中期（第14–26周）和孕晚期（妊娠最后4周，以避免暴露指标与孕周长度相关）的平均野火PM2.5和烟雾天数。

### 统计分析
对于描述性统计，我们计算了研究人群中整个孕期（从受孕到分娩）的孕期野火PM2.5平均值，并按队列研究点进行分组。我们还计算了研究人群中经历不同强度烟雾天数的参与者比例。

野火PM2.5暴露与研究结局之间的关联使用混合效应线性回归（足月出生体重和BWGA z评分）或混合效应logistic回归（SGA和LGA）确定。我们使用R中的"mice"和"miceadds"包，在每个队列研究点内进行链式方程多重插补，以解决协变量数据缺失问题，遵循之前描述的统计分析框架。43 所有模型均纳入研究点随机截距，以解释同一研究点内参与者间基线结局风险的关联。主要模型调整了关键混杂因素和精确变量，包括人口统计学因素（胎儿性别、母亲分娩年龄、教育程度和自我报告的种族及西班牙裔身份）、居住社会经济环境（人口普查区贫困率）和时间趋势（受孕季节和出生年份）。纳入10个自由度的空间样条以解释区域规模上未测量的空间混杂（表S1，https://links.lww.com/EE/A468）。48 扩展模型纳入了额外协变量，包括产次、孕妇孕前体重指数、自报的孕期吸烟和自报的孕期饮酒。任何协变量缺失率超过50%的研究点被排除在扩展模型之外。

我们进行了多种敏感性分析。使用与主要模型相同调整的模型，也使用限制性样本（即扩展模型使用的样本）拟合，以便在同一人群中进行调整方法的直接比较。为探索考虑季节混杂的设计选择的影响，我们在单独的模型中调整了受孕月份和受孕日期样条（而不是受孕季节）。我们还额外调整了孕期平均总环境PM2.5和环境温度，以评估共暴露的潜在作用。49,50 我们还进行了完整病例分析而非多重插补。

我们进行了两项敏感性分析以进一步评估与地理变异和站点结构相关的建模选择的影响。首先，我们拟合了包含站点特异性随机截距和野火烟雾暴露随机斜率的模型。与随机截距模型相比，这些模型通过纳入暴露-结局关联在站点间的变异，允许同一站点内参与者间更复杂的关联。其次，我们拟合了包含站点随机截距但排除空间样条项的模型；这些模型解释了同一站点内参与者间基线结局风险的关联，但未调整未测量的空间混杂。

第三，我们在模型中未对站点进行调整，但纳入了空间样条项。最后，我们排除了出生时胎龄<32周的出生事件后，重复了次要结局（BWGA z评分、SGA、LGA）的分析，以确保一致的妊娠暴露窗口（0–31周），避免累积指标之间的相关性以及低出生体重的可能性所带来的潜在偏倚。

为了评估整个妊娠期间的敏感性暴露窗口，我们采用了两种方法：分布滞后模型（DLMs）和孕期特定期（ trimester）关联分析。分布滞后模型中，足月出生体重结局纳入了孕0至36周每周的烟雾天数，BWGA z评分、SGA和LGA结局纳入了孕0至31周的每周数据（以确保胎龄≥32周的出生纳入分析）。线性分布滞后模型使用R中的"dlnm"包实现。模型分别在10个基于多重插补链式方程（MICE）生成的分析数据集中实现，并通过Rubin规则计算合并效应估计值和标准误。孕期特定期关联分析了林火PM2.5和总烟雾天数暴露，在所有孕期特定期相互调整的模型中校正了主要协变量。我们进行了事后敏感性分析，通过以下更灵活的季节调整方式重复分布滞后模型，以探究残余季节性混杂的可能性：（1）受孕月份和（2）受孕日期样条（取代受孕季节），与前述敏感性分析类似。

为了识别潜在脆弱亚组，我们评估了按四个美国人口普查区域、胎儿性别、母亲自报种族和人口普查街区邻域贫困率的效果修饰。我们在感兴趣的修饰因子与林火指标（平均妊娠PM2.5和烟雾天数）之间纳入了交互项，并进行了分层模型分析，校正了主要协变量。

结果

研究人群特征

ECHO项目中来自47个队列站点的22,656例单胎妊娠具有完整的暴露和结局数据可供考量（图S1，https://links.lww.com/EE/A468）。我们排除了来自6个基于胎龄或出生体重招募站点的1,490例出生、来自2个主要协变量高缺失站点的691例出生，以及来自10个合格参与者不足站点的441例出生。最终研究人群为来自30个队列站点的20,034名参与者，孕产期居住历史覆盖美国全部48个相邻州（表S1，https://links.lww.com/EE/A468）。N = 21例出生缺少次要结局信息。

约一半（51.2%）的婴儿为男性（表1）。母亲分娩时年龄中位数为31岁。母亲种族和族裔分布如下：62.3%为白人，12.7%为黑人，6.7%为亚裔、夏威夷原住民或其他太平洋岛民，2.0%为美洲原住民或阿拉斯加原住民，22.0%为西班牙裔。"限制"分析样本排除了来自扩展模型协变量>50%缺失站点的3,807名额外参与者，限制样本为N = 16,227对来自18个站点的配对（图S1，https://links.lww.com/EE/A468），人口特征相似（表S2，https://links.lww.com/EE/A468）。

表1. 研究人群特征

总体（N = 20,034）

胎儿性别：男性 10,248（51.2%）；女性 9,779（48.8%）；缺失 7（0.0%）

母亲分娩时年龄：均值（SD）30.6（5.58）；中位数[最小值，最大值] 31.0[14.0，58.0]；缺失 53（0.3%）

母亲种族：白人 12,482（62.3%）；黑人 2,553（12.7%）；亚裔、夏威夷原住民或其他太平洋岛民 1,342（6.7%）；美洲原住民或阿拉斯加原住民 400（2.0%）；多种族或其他方式 1,876（9.4%）；缺失 1,381（6.9%）

母亲族裔：西班牙裔 4,417（22.0%）；非西班牙裔 15,191（75.8%）；缺失 426（2.1%）

母亲教育水平：高中学历及以下 4,372（21.8%）；部分大学、副学士学位或职业学校 3,860（19.3%）；学士学位 4,743（23.7%）；研究生学位 4,314（21.5%）；缺失 2,745（13.7%）

产次：1次 6,967（34.8%）；2次 6,064（30.3%）；3次或以上 4,151（20.7%）；缺失 2,852（14.2%）

孕期吸烟：是 1,418（7.1%）；否 16,173（80.7%）；缺失 2,443（12.2%）

孕期饮酒：是 3,233（16.1%）；否 13,117（65.5%）；缺失 3,684（18.4%）

人口普查区域：中西部 3,570（17.8%）；东北部 6,379（31.8%）；南部 4,278（21.4%）；西部 5,807（29.0%）

受孕季节：秋季 5,337（26.6%）；春季 4,693（23.4%）；夏季 5,096（25.4%）；冬季 4,908（24.5%）

出生年份：2006–2009 1,569（7.8%）；2010–2013 6,111（30.5%）；2014–2017 7,099（35.4%）；2018–2021 5,255（26.2%）

研究人群中有18,347例足月妊娠（91.6%）。其中，足月出生体重均值为3,411 g（标准差[SD]：459 g）（表2）。足月出生体重范围为1,470至5,925 g。在20,013例有可用次要结局的出生中，z评分均值为0.04（SD：1.07），最小值为?6.58，最大值为5.14。SGA患病率为10.5%，LGA患病率为11.6%。

表2. 研究人群出生体重结局分布

| 结局 | 均值 | N | SD | 中位数 | IQR | 最小值 | 最大值 |
|------|------|---|----|--------|----|--------|--------|
| 足月出生体重（g） | 3,411 | 18,347 | 459 | 3,402 | 601 | 1,470 | 5,925 |
| BWGA z评分 | 0.04 | 20,013 | 1.07 | 0.01 | 1.39 | ?6.58 | 5.14 |

| 频率 | 百分比 |
|------|--------|
| SGA：是 2,095 | 10.5% |
| SGA：否 17,918 | 89.5% |
| LGA：是 2,327 | 11.6% |
| LGA：否 17,686 | 88.4% |

妊娠林火PM2.5暴露

产前林火PM2.5暴露总体较低但几乎普遍存在，平均浓度为0.36 μg/m3（SD：0.46）。队列研究站点平均林火PM2.5浓度范围为0.14至0.95 μg/m3（表S1，https://links.lww.com/EE/A468）。超过99%的参与者在妊娠期间经历了至少一次任何浓度的烟雾日；96.5%经历了≥2.5 μg/m3的烟雾日，84.7%经历了≥5 μg/m3的烟雾日，48.7%经历了≥10 μg/m3的烟雾日。在同一研究人群中，既往研究显示，妊娠期间平均林火PM2.5和烟雾天数在西部和中西部最高，相对于美国人口普查区域的南部和东北部。43 林火PM2.5暴露在中自认为亚裔、夏威夷原住民或其他太平洋岛民或美洲原住民或阿拉斯加原住民的参与者中最高，相对于白人和黑人参与者。43

分析结果

主要结果

平均林火PM2.5或不同强度的烟雾天数与主要结局足月出生体重之间无关联（表3）。BWGA z评分和LGA也未观察到一致的关联。尽管SGA的估计值呈正向趋势，但均未达到统计学显著性。不同强度和持续时间的烟雾事件与任何主要或次要结局之间无明确关联（表S3，https://links.lww.com/EE/A468）。

表3. 使用混合效应线性回归和logistic回归确定的林火PM2.5指标与出生体重结局的关联，校正了母亲年龄、种族、西班牙裔族裔和教育；儿童性别；邻域贫困率；受孕季节、出生年份样条（4自由度），空间样条（10自由度），以及队列随机截距

| 暴露 | 系数和95% CI | OR和95% CI | 足月出生体重（g） | BWGA z评分 | SGA | LGA |
|------|-------------|-----------|------------------|-----------|-----|-----|
| 平均林火PM2.5 | 7.4（?8.5，23.4） | — | — | 0.005（?0.031，0.041） | 1.051（0.937，1.179） | 1.055（0.950，1.173） |
| 烟雾天数 ≥0 μg/m3 | ?0.2（?0.8，0.4） | — | — | ?0.001（?0.002，0.000） | 1.002（0.997，1.006） | 0.999（0.995，1.003） |
| 烟雾天数 ≥0 μg/m3 | ?0.1（?0.9，0.7） | — | — | ?0.001（?0.003，0.001） | 1.002（0.996，1.008） | 1.000（0.995，1.005） |
| 烟雾天数 ≥0 μg/m3 | ?0.3（?1.5，1.0） | — | — | ?0.002（?0.004，0.001） | 1.005（0.996，1.013） | 1.000（0.992，1.008） |
| 烟雾天数 ≥0 μg/m3 | 0.0（?2.5，2.4） | — | — | ?0.001（?0.007，0.004） | 1.007（0.991，1.024） | 1.008（0.992，1.024） |

关联的解读为每1 μg/m3平均林火PM2.5变化或妊娠期间烟雾天数增加1天的情况。

在限制样本中，使用扩展协变量调整和主要调整后的足月出生体重、BWGA z评分和SGA结果相似（表S4，https://links.lww.com/EE/A468）。在使用更全面的校正后，平均林火PM2.5与LGA之间的关联略有增强（比值比[OR] = 1.076/μg/m3，95%置信区间[CI]：0.966，1.199）。与主要模型的估计值相比，在包括环境气温调整、替代模型规格和更灵活的受孕季节调整的敏感性分析中，关联基本未变（表S5，https://links.lww.com/EE/A468）。校正总环境PM2.5后，平均林火PM2.5与SGA和LGA之间的关联有所减弱。

暴露时机的作用

分布滞后模型识别出妊娠中期烟雾天数与胎儿生长受限相关结局之间存在小的不良关联。足月出生体重的微小降低在孕14周最为精确（β = ?7.4 g/烟雾日，95% CI：?1.5，0.02）（图1）。烟雾天数与BWGA z评分之间的滞后关联呈U形分布，妊娠中期关联最强（孕17周每烟雾日β = ?0.0019，95% CI：?0.0038，?0.00008）。与SGA的滞后关联为无效，但在孕13周左右有轻微增加（OR = 1.006，95% CI：0.998，1.013）。相比之下，妊娠早期的烟雾天数与LGA几率的适度增加相关（孕0周每烟雾日OR = 1.015，95% CI：1.001，1.029）。

图1. 使用分布滞后模型确定的林火烟雾天数（≥0 μg/m3）与结局之间的滞后关联，校正了母亲年龄、种族、西班牙裔族裔和教育；儿童性别；邻域贫困率；受孕季节、出生年份样条（4自由度），空间样条（10自由度），以及队列随机截距。

在探索更灵活季节校正的事后分析中，足月出生体重和BWGA z评分的U形分布在校正受孕月份或受孕日期样条后有所减弱；BWGA z评分的妊娠中期关联变得无统计学显著性（图S2，https://links.lww.com/EE/A468）。与SGA的妊娠中期关联也有所减弱。然而，在校正受孕日期样条后，烟雾天数与LGA的妊娠早期关联有所增强（孕0周每烟雾日OR = 1.021，95% CI：1.004，1.038）。

在孕期特定期关联分析中，主要林火暴露指标（平均林火PM2.5和烟雾天数）在任何孕期均与足月出生体重、BWGA z评分或SGA无关联（表S6，https://links.lww.com/EE/A468）。然而，第一孕期平均林火PM2.5与LGA较高几率之间存在小的关联（OR = 1.066，95% CI：0.999，1.138）。

效果修饰

我们未识别出按区域、婴儿性别、母亲自报种族或贫困率三分位对平均林火PM2.5或烟雾天数与主要结局足月出生体重之间关联的效果修饰的一致证据（图S3，https://links.lww.com/EE/A468）。潜在修饰因子与林火PM2.5和烟雾天数之间的分层关联为无效，所有交互P值均大于0.20。

讨论

我们在前瞻性全国美国ECHO队列中估计了妊娠期间林火PM2.5暴露与出生体重相关结局的关联。我们的研究人群包括来自30个妊娠和儿科队列站点的20,000多名参与者，参与者居住在美国全部48个相邻州。我们未发现妊娠平均暴露与主要结局足月出生体重或次要结局BWGA z评分、SGA和LGA之间存在关联。分布滞后模型识别出妊娠中期暴露于烟雾天数与足月出生体重、BWGA z评分和SGA之间边缘性的不良关联，但这些关联在更灵活的季节性调整后有所减弱，且在孕期特定期分析中未观察到。我们发现妊娠早期烟雾天数与LGA之间存在小的关联，这在孕期特定期分析中也有体现。我们未发现任何所检查因素存在效果修饰的证据。

妊娠期间总环境PM2.5暴露已稳健地与较低出生体重和相关结局相关，21,22,51 尽管将分析限制于足月出生时荟萃分析中的效应量有所减小。52 新出现的证据也指向林火PM2.5与出生体重降低之间的关联，但结果有所变化。最近的一项荟萃分析发现，十三项研究中有十一项观察到随着林火烟雾暴露增加出生体重降低，十项研究中有九项报告低出生体重（<2,500 g）几率升高。29

相比之下，我们的研究在胎儿生长受限相关结局中主要发现无效结果。造成这一区别的一个重要原因可能是我们的分析要么限制于足月出生，要么使用了胎龄特异性指标如BWGA z评分、SGA和LGA。既往研究，包括在同一ECHO人群中的研究，已识别出产前林火烟雾暴露与早产之间的关联。29,37,39,43 因此，林火烟雾与低出生体重和连续出生体重结局之间的联系可能至少部分由与胎龄减少相关的机制驱动。事实上，关于足月出生中林火烟雾与出生体重的有限既往研究发现，相对于不以分娩时胎龄为条件的研究，不良影响的证据要少得多且不一致。在一项限制于足月出生的研究中，2001至2018年间巴西市镇林火数量的增加仅在五个区域中的两个区域与低出生体重风险增加相关；一个区域发现了反向关联。53 Zhang等人37发现新南威尔士州林火PM2.5一个四分位数间距（1.25 μg/m3）增加与足月低出生体重之间存在显著关联（风险比：1.036，95% CI：1.014，1.058），而Jiang等人39在美国八个州观察到足月低出生体重的关联为无效。

观察到的无效关联也可能有其他原因，包括对相对罕见的SGA和LGA结局评估的统计学效力有限，特别是与既往使用大型行政记录样本量的研究相比。暴露测量误差导致的精度降低也可能导致无效发现，后文将详细讨论。

先前的研究和本研究关于野火烟雾与不良出生结局之间发现的不一致性，可能还源于暴露评估方法、研究设计、混杂因素调整、地理环境设置和结果评估等方面的差异。与此研究不同，所有先前的研究都依赖行政出生记录来确定结局，而本研究使用了前瞻性出生队列的数据，这些数据包含地址历史和可靠的个体水平协变量。本研究的分析方法旨在平衡站点水平和空间混杂因素的控制与保留野火烟雾暴露中显著地理变异性的需求。纳入站点随机截距的模型考虑了聚类以及各站点间基线结局风险的差异，同时部分减弱了站点间暴露差异对估计关联的影响。空间样条项进一步调整了与暴露和结局风险广泛区域梯度相关的未测量混杂因素。敏感性分析允许站点特异性暴露效应（随机斜率），排除空间样条和站点调整后的结果与主要分析一致，这表明研究结果对于站点和空间结构的替代规格具有稳健性。

分析未发现整个孕期野火烟雾暴露与胎儿生长受限相关结局之间的一致证据，包括足月时的出生体重、BWGA z-分数和SGA。DLMs鉴定出中期孕期暴露与这些结局之间的一些边缘关联。相比之下，五项最近的关于野火烟雾暴露和出生体重的研究观察到最强关联是在妊娠第一孕期暴露。本分析中烟雾天数暴露与出生体重结局在整个孕期之间呈U型关系缺乏直接生物学解释。鉴于野火暴露和出生体重结局的季节性趋势显著，我们在事后分析中探索了残余季节性混杂的可能性，采用了更灵活的季节调整。这些分析导致大多数结局的关联分布更加均匀并减弱。这表明将受孕季节作为四级分类变量进行调整可能不足以抵消滞后关联中暴露和结局季节性的混杂作用。

效应修饰分析未揭示按地区、胎儿性别、母亲种族或社区贫困定义的各层间野火烟雾暴露与足月出生体重关联存在显著差异。一项先前的研究同样未发现母亲种族/民族或社会经济地位指标（教育和保险覆盖）在野火PM2.5与西南美国足月低出生体重关联中存在效应修饰的证据。澳大利亚的一项研究发现，仅男性婴儿中孕期野火暴露与LGA风险有关联，女性婴儿则无。另一项研究未发现平均野火PM2.5或烟雾天数>5 μg/m3与BWGA z-分数关联存在性别特异性差异的证据。本分析使用社区水平贫困率和自我报告的母亲种族/民族作为结构障碍的替代指标，但这些指标可能无法充分捕捉潜在的风险或韧性因素，这些因素可能修饰野火暴露与妊娠结局之间的关联。

分析为早期孕期野火烟雾暴露与LGA之间的关联提供了一些有限证据。LGA婴儿出生创伤和其他新生儿并发症及发病风险增加，以及长期健康后果风险增加，包括代谢疾病和心血管疾病。先前的研究也确定了野火烟雾或环境总PM2.5与胎儿过度生长指标之间的关联，包括LGA和巨大儿（出生体重>4,000 g），但关于暴露关键窗口的发现混杂。这些关联可能由间接或直接的途径驱动，包括母亲代谢疾病、胎盘营养输送的改变、表观遗传修饰、炎症或氧化应激。一些ECHO队列站点收集了孕期母亲代谢疾病的信息，包括妊娠期糖尿病；未来评估这些结局与产前野火烟雾的直接关联以及作为胎儿过度生长潜在中介变量的研究会阐明潜在的生物学机制和暴露关键窗口。

本研究存在局限性。仅在足月出生中评估暴露与出生体重的关联可能通过条件于混杂因素（妊娠年龄）而引入偏倚。SGA结局也被批评为胎儿生长受限的不良测量指标以及成年后不良健康结局的预测因子。为缓解这些问题，我们还评估了相关结局BWGA z-分数。我们的暴露估计源自一个已知具有空间变异性能的统计模型，如前所述。经典和Berkson型暴露分类错误均有可能。特别是模型的相对粗糙空间分辨率（普查区）可能导致Berkson型分类错误；虽然这种类型的分类错误预计会导致精确度降低而非偏倚，但它可能有助于观察到的无效效应。由于羽流检测无法区分野火烟雾与其他生物质燃烧来源，将农业或垃圾焚烧误分为非野火烟雾是有可能的。尽管如此，选择该模型是因为其强大的交叉验证性能、全国覆盖范围和之前针对独立估计的验证。最后，由于我们检查了众多暴露-反应关系，I型错误的可能性升高。我们强调相关暴露指标之间的一致模式而非孤立解释显著的发现。

本研究具有若干重要优势，增强了结果的有效性和可推广性。我们评估了多种互补的胎儿生长指标，从而能够评估细微的分布性变化和临床定义的极端值。我们还扩展了先前的文献，考虑了与胎儿生长受限和胎儿过度生长相关的路径。我们的分析还评估了在多个浓度阈值下的烟雾天数作用，这些阈值的选取旨在反映公共卫生指南相关的暴露强度范围。应用DLMs使我们能够检查胎儿生长的潜在敏感窗口，这种方法在野火烟雾研究出生体重结局中很少应用。使用合并ECHO站点数据是本研究的优势，使我们能够利用地理、社会经济和人口多样化的研究人群，覆盖美国本土各州。我们的研究期跨越约14年，提供了显著的时间暴露变异。这也是首批在纵向出生队列中分析野火烟雾和出生体重的研究之一。因此，我们能够获取在行政记录中通常不可用或不完整的信息，包括孕期烟草使用、孕期酒精消耗、孕前BMI以及孕期母亲居住历史。

在这个全国性纵向队列中，我们观察到有限的证据表明产前暴露于野火PM2.5与胎儿生长受限相关。在多个暴露指标和生长指标中，与出生体重、BWGA z-分数和SGA的关联总体上为无效。早期孕期烟雾暴露下LGA风险增加的信号较为微弱。这些发现表明野火烟雾可能通过不同于缩短妊娠期的途径影响胎儿生长，并强调了在野火烟雾与妊娠结局研究中同时考虑胎儿过度生长和生长受限的重要性。随着野火活动继续加剧并地理扩展，需要进一步研究以阐明生物学机制、识别易感暴露窗口并确定高强度或长时间烟雾事件是否对胎儿生长和其他早期健康结局具有临床意义影响。此类证据对于指导旨在保护野火烟雾事件中母婴健康的指导方针至关重要。
利益冲突声明
A.E.H.是匹兹堡大学一项血压管理治疗试验的数据安全与监查委员会成员。A.R.S.就儿童农药暴露分析为联合国儿童基金会提供咨询。C.J.K.从凯撒永久会获得讲者费，向儿科医生介绍野火烟雾与儿童健康，并从美国儿科学会加利福尼亚分会第二章获得讲者费和差旅支持，介绍与空气污染和儿童健康相关的提供者医学教育。C.T.M.是美国国立卫生研究院一项研究——重度支气管肺发育不良早产儿西地那非的安全性（SILDI-SAFE）的数据安全与监查委员会主席，以及早期BPD利尿剂管理实际研究（PRIMED）的数据安全与监查委员会成员。C.T.M.还因UpToDate同行评审获得年度费用和版税，并获得讲者费，包括2024年3月伊利诺伊大学冠名讲座、2024年12月佛蒙特牛津热门话题会议以及2025年2月美敦力克研究、教育、质量与安全新生儿科年会。DH是靶向环境神经发育风险项目顾问委员会成员。J.A.是阿维拉健康机构审查委员会成员。R.J.S.获得Bia-Echo基金会资金支持。R.J.S.还为Linus Technology提供咨询，并在2023年3月前为Beasley律师事务所提供咨询。R.J.S.还获得差旅支持，以担任健康大脑与儿童发育研究观察性研究监查委员会成员、参加2025年加拿大卑诗省肺癌基金会空气质量与健康研讨会（2025年4月）、参加日本内分泌干扰物研究学会会议（2024年12月）、参加出生缺陷研究与预防学会第64届年会（2024年6月）以及参加畸形学信息专家组织第35届年会（2023年6月）。所有其他作者声明无利益冲突。
致谢
作者感谢我们的ECHO同事、医学、护理和项目人员，以及参加ECHO队列的儿童和家庭。